ISA’s Maligne Kompleksers Bottom-Up-Pathway for Idiopatisk Psykisk og Fysisk Dysregulering

Kobling af komplekse traumelignende erfaringer til multidirektionelle psyko-neuro-immune-endokrine-autonome drive-state-interaktioner

Udviklingen af denne model var ikke abstrakt for mig. Den voksede frem af mange års forsøg på at forstå, hvorfor alvorlig fysisk lidelse kunne fortsætte side om side med følelsesmæssige og psykologiske mønstre, som ikke virkede fuldt forklaret af standardmodeller, der tager udgangspunkt i kognition først. Mens jeg levede med ankyloserende spondylitis, en kronisk inflammatorisk gigtsygdom, der primært angriber leddene i rygsøjlen og bækkenet, svær astma og entesitis, en medicinsk betegnelse for inflammation (gigtbetændelse) i de områder, hvor sener og ledbånd hæfter på knoglerne, blev jeg gradvist mere overbevist om, at kroppen kan bære uforløst belastning på måder, som er virkelige, mønsterprægede og i begyndelsen ikke fuldt tilgængelige for bevidst forklaring.

Dette gab mellem det, sindet kunne forstå, og det, kroppen blev ved med at udtrykke, blev et af de centrale problemer, der førte mig til at udvikle ISA’s Maligne Kompleksers Bottom-Up-Pathway for Idiopatisk Psykisk og Fysisk Dysregulering. ISA er derfor positioneret som en forskningsinformeret, bottom-up biopsykosocial ramme, der er forankret både i levet erfaring og i tværfaglige studier. Det er ikke et klinisk diagnosesystem (Etkin et al., 2011; Lanius et al., 2015; Rauch et al., 2006; Shin & Liberzon, 2010; McLaughlin et al., 2019; Ruge et al., 2024; Hosseini-Kamkar et al., 2023; Harb et al., 2024; Sacu et al., 2024; Lyons-Ruth et al., 2024; Sullivan & Opendak, 2021; Diano et al., 2017).

Aktuel forskning understøtter ISA’s bredere påstand

Aktuel forskning understøtter ISA’s bredere påstand om, at gentagne udviklingstraumelignende erfaringer, især former som i litteraturen ofte forbindes med kroniske traumelignende symptomer ved Kompleks Traumatisering (C-PTSD), kan påvirke kroppen nedefra og op. Det betyder, at langvarig stress kan forme systemer, der er involveret i:

• Gen-regulering
• Immunforsvar
• Hormoner

• Åndedrættet og kroppens alarmsystem
• Automatiske kropsfunktioner, kaldet drive-states, som hjerterytme og vejrtrækning, samt interoception, som er kroppens måde at registrere smerte, åndedræt, spænding, sult og fysisk ubehag på

Det er disse studier, dette afsnit henviser til (Etkin et al., 2011; Lanius et al., 2015; Rauch et al., 2006; Shin & Liberzon, 2010; McLaughlin et al., 2019; Ruge et al., 2024; Hosseini-Kamkar et al., 2023; Harb et al., 2024; Sacu et al., 2024; Lyons-Ruth et al., 2024; Sullivan & Opendak, 2021; Diano et al., 2017).

Den stærkeste støtte til ISA’s syn på, hvor disse mønstre opstår (etiologi), kommer fra forskning i tidlig modgang. Den viser, at tidlig stress kan træne hjernen til at fokusere mere på fare, reagere mindre på tryghed og miste noget af sin normale respons på belønning. Den kan også forvrænge, hvordan en person lærer, hvad der er vigtigt, hvad der føles trygt, og hvad man kan forvente af andre mennesker.

Over tid kan dette skabe varige skævheder i de hjernesystemer, der er involveret i frygt, vurdering og følelsesmæssig betydning, især i baner, der involverer amygdala, den præfrontale cortex og tidlige relationelle salience-pathways.

Bottom-up pathway

Forskningen understøtter også en mere snæver pointe, som er central for ISA. Nogle af disse forandringer kan begynde, eller fortsætte, før en person fuldt ud kan forstå dem, sætte ord på dem eller opbygge en klar fortælling om dem. Sagt enkelt kan kroppen være påvirket, før personen fuldt ud forstår, hvad der sker (Etkin et al., 2011; Lanius et al., 2015; Rauch et al., 2006; Shin & Liberzon, 2010; McLaughlin et al., 2019; Ruge et al., 2024; Hosseini-Kamkar et al., 2023; Harb et al., 2024; Sacu et al., 2024; Lyons-Ruth et al., 2024; Sullivan & Opendak, 2021; Diano et al., 2017).

Støtte fra litteraturen

Epigenetisk og biologisk indlejring

En af de tydeligste idéer i denne litteratur er, at tidlig modgang kan blive biologisk indlejret. Det betyder ikke, at traume efterlader ét fast molekylært aftryk i alle mennesker. Det betyder, at gentagen stress kan ændre, hvordan organismen regulerer sig selv over tid. Oversigtsartikler om epigenetik støtter påstanden om, at alvorlig eller kronisk modgang kan påvirke gen-regulering gennem stressfølsomme processer som DNA-methylering. Ældre studier støtter det bredere punkt, at langvarig stress kan afspejles i ændret hippocampusstruktur, glukokortikoidfølsomhed, kortisolregulering og senere inflammatorisk eller depressiv belastning (Bremner et al., 1995; Kumsta et al., 2007; Yehuda et al., 1996; Miller & Cole, 2012; Zhou & Ryan, 2023).

Modgang fortsætter i kroppen, også efter at den kroniske trussel er ophørt.

Immunsystemets og inflammationens signalering

Litteraturen om immunsystemet er en af de stærkeste dele af argumentet. Flere kilder viser, at stressrelateret dysregulering kan bevæge sig gennem mastceller, cytokiner, vagale baner, tarm-hjerne-signalering og inflammatoriske kaskader i stedet for kun at forblive psykologisk. Afrin et al. (2017) viser, hvordan én dysreguleret immunvej kan skabe symptomer på tværs af mange kropssystemer på én gang. Det giver en model for, hvordan spredte symptomer kan høre til ét distribueret mønster i et Malignant Complex i stedet for flere uafhængige problemer.

Arck et al. (2006) tilføjer et mere konkret eksempel på vævsniveau af det samme princip. Det viser, at stressfølsomme immunceller, især mastceller i huden, kan hjælpe med at omsætte neuroendokrin stresssignalering til lokal inflammation og synlige kropslige symptomer, hvilket understøtter påstanden om, at stressrelateret dysregulering kan komme til fysisk udtryk i stedet for kun at forblive psykologisk.

Dantzer et al. (2008) er en af de centrale broartikler, fordi den viser, at immunaktivering i kroppen kan sende signaler til hjernen og bidrage til sygdomsadfærd, altså træthed, tilbagetrækning, lav motivation og depression-lignende tilstande.

Eisenberger og Kotulla styrker det punkt ved at vise, at inflammation kan sænke humøret og dæmpe belønningsfølsomhed før og uden behov for en negativ eller positiv kognitiv fortælling (Eisenberger et al., 2010; Kotulla et al., 2018).

Felger & Lotrich, (2013) udvider billedet ved at vise, at inflammatoriske cytokiner kan påvirke neurotransmittere, neurokredsløb, endokrin funktion og adfærd samtidig.

Kroppen kan ændre humør og motivation nedefra.

Den autonome-immunologiske bro

Litteraturen om det autonome nervesystem hjælper med at forklare, hvordan følelsesmæssig trussel kan blive til kropslig inflammation. Bonaz og Tracey er vigtige her, fordi de viser, at vagusnerven ikke kun er en beroligende nerve. Den er en del af et tovejs reguleringssystem, som forbinder hjernen, tarmen og immunsystemet. Når det system fungerer godt, hjælper det med at begrænse inflammatorisk eskalering. Når det er svækket, kan kropsligt ubehag og følelsesmæssigt ubehag forstærke hinanden (Bonaz et al., 2017, 2018; Tracey, 2009).

Andre kilder støtter den samme forbindelse på et mere biologisk detaljeret niveau. Theoharides viser, at corticotropin-releasing hormon, et stressignal i kroppen, kan aktivere mastceller direkte. Mastceller er immunceller, som kan frigive stoffer ved stress, allergi og inflammation. Karimi viser, at Substance P, et signalstof knyttet til stress, smerte og inflammation, kan gøre det samme. Leon tilføjer, at nerve growth factor, et signalstof der hjælper med vækst og regulering af nerveceller, også er involveret i reguleringen af mastceller. Tilsammen viser disse studier, at stress-signaler kan nå immunceller gennem konkrete biologiske signalstoffer, som kan identificeres og undersøges (Theoharides et al., 2004; Karimi et al., 2000; Leon et al., 1994).

Rytme, vagal tonus og bedring

Litteraturen om traume viser ikke kun dysregulering. Den peger også på rytme som en del af bedring. Nagpals meta-analyse viser, at hjertevariabilitet, en markør relateret til vagal regulering og autonom fleksibilitet, er ændret i PTSD-populationer. Clancy et al., (2014) er vigtig, fordi studiet viser, at arbejde med kropslig rytme gennem hjertevariabilitetsbiofeedback kan forbedre traumerelateret regulering. (Nagpal et al., 2013)

Det er vigtigt for ISA, fordi det antyder, at nogle kroniske mønstre ikke primært bør forstås som fejlagtige overbevisninger eller mangelfulde kognitive fortolkninger. De involverer oftere en krop, der har svært ved at regulere sig selv, komme sig og vende tilbage til balance under stress.

Nogle mennesker har ikke kun brug for indsigt. De har brug for genoprettet somatisk rytme.

Hormoner og stressens timing

Den endokrine litteratur støtter en lignende konklusion. Kronisk trussel hæver ikke bare stresshormoner i en lige linje. Den kan ændre, hvornår de frigives, hvor stærkt kroppen reagerer på dem, og hvor godt systemet lukker sig selv ned igen. Kumsta, Yehuda, Miller og Pariante peger alle i den retning, mens Lawrence og Scofield direkte argumenterer for, at PTSD-relateret HPA-akse-dysregulering også er relevant for fysisk sygdom (Kumsta et al., 2007; Yehuda et al., 1996; Miller et al., 2025; Pariante & Lightman, 2008; Lawrence & Scofield, 2024).

McEwen er især vigtig, fordi han giver det bredere princip, at kroppens vigtigste stressresponssignaler, såsom kortisol, adrenalinrelaterede kemikalier, inflammatoriske cytokiner og autonom regulering, er beskyttende på kort sigt, men kan blive skadelige, når de forbliver aktiverede for længe eller ikke lukker ordentligt ned (McEwen, 1998).

ISA’s Path B-hypotese: Åndedrættet og kroppens alarmsystem

Litteraturen om respiration tilføjer et vigtigt lag, som ofte bliver overset. Gorman og Nardi viser, at frygttilstande kan være tæt forbundet med respiratorisk ustabilitet og følsomhed over for kuldioxid. Harper styrker dette ved at vise, at vejrtrækning er en del af central neural regulering, ikke en trivial baggrundsfunktion. Laffey og Kavanagh viser, at vejrtrækningens kemi, herunder hypocapni og respiratorisk alkalose, kan have systemiske virkninger (Gorman et al., 1984; Nardi et al., 2009; Harper et al., 2005; Laffey & Kavanagh, 2002).

For ISA støtter dette synet på, at nogle trauma-lignende mønstre delvist drives nedefra, gennem automatisk respiratorisk og kemisk dysregulering, og derfor ikke er fuldt tilgængelige for kognitiv omfortolkning alene.

Dette beviser ikke hele Path B-hypotesen i sig selv. Men det støtter den snævrere påstand, at vejrtrækning ikke kun er et symptom på dysregulering. Det kan også være en af de processer, der hjælper med at drive og vedligeholde den.

Kroppen kan skabe alarm, før sindet forklarer den.

Trussel, belønning og tidlig læring

Litteraturen om tidlig modgang er en af de stærkeste dele af argumentet for ISA’s bottom-up model for Malignant Complexes. McLaughlin, Ruge, Sacu og Smith støtter alle påstanden om, at modgang kan ændre centrale læringssystemer knyttet til trussel, belønning, værdi og handlingsvalg.

Ruge et al. (2024) er især relevante, fordi de viser, at modgang kan forstyrre grundlæggende følelsesmæssig læring. En person kan blive dårligere til at skelne mellem, hvad der er trygt, og hvad der er farligt, og også dårligere til at lære, hvad der er belønnende eller værd at forfølge. Sacu et al. (2024) og Smith et al. (2025) udvider dette punkt ved at vise, at modgang også kan forvrænge, hvordan hjernen vurderer værdi og styrer senere beslutninger. McLaughlin et al. (2019) understøtter den bredere ramme.

Det er vigtigt, fordi det antyder, at senere lidelse i mindre grad begynder i eksplicitte overbevisninger, sådan som top-down CBT-modeller antager, og i højere grad i organismens tidlige læring om, hvad der er farligt, hvad der er trygt, og hvad det er værd at bevæge sig hen imod.

Præverbal trussel og tilknytningsbaseret mønsterdannelse

Flere studier støtter påstanden om, at nogle af de stærkeste trauma-lignende mønstre begynder meget tidligt, før et barn er i stand til at tænke klart over oplevelser eller sætte ord på dem. Sullivan og Opendak viser, at spædbørns frygtlæring formes af et tidligt udviklet trusselsystem og af kvaliteten af tilknytningen til omsorgspersoner. Lyons-Ruth tilføjer, at tidlig stress ikke kun kan komme fra åbenlyst misbrug, men også fra fraværende omsorgspersoner, inkonsistens eller mangel på trøst. Harb viser derefter, at mishandling i barndommen kan efterlade varige ændringer i trusselsrelaterede hjernebaner, hvilket gør det mere sandsynligt, at senere stress udløser årvågenhed, angst eller posttraumatiske symptomer (Sullivan & Opendak, 2021; Lyons-Ruth et al., 2024; Harb et al., 2024).

Dette er relevant for ISA, fordi det støtter påstanden om, at trauma-lignende mønstre begynder før bevidst top-down tænkning, i hurtig, automatisk trusselsregistrering og i tidlige relationelle mønstre, som gør tryghed, beroligelse, ro og tillid svære i nære relationer.

Nogle af de stærkeste trauma-lignende mønstre begynder før sproget. Derfor kan de ofte ikke ændres fuldt ud gennem verbal omformulering alene i CBT-baserede tilgange.

Trusselskredsløb uden bevidst opmærksomhed

Diano viser, at følelsesmæssig trussel kan registreres, før en person bevidst er klar over det. Etkin, Rauch, Shin og Hosseini-Kamkar viser derefter, at gentagen trusselseksponering kan gøre hjernen mere reaktiv over for fare og mindre i stand til at regulere denne reaktion (Diano et al., 2017; Etkin et al., 2011; Rauch et al., 2006; Shin & Liberzon, 2010; Hosseini-Kamkar et al., 2023).

Det er vigtigt, fordi det viser, at kronisk belastning ikke kun er noget, en person tænker. Det kan blive et ubevidst mønster af vedvarende trusselsregistrering, som fortsætter under bevidsthedens niveau og ofte er modstandsdygtigt over for kognitive top-down tilgange.

Interoception, allostase og drive-state-pres

Leech og Santamaría-García er især nyttige for ISA, fordi de kommer tættere på ISA’s bottom-up systemsprog. Leech viser, at interoception, kroppens evne til at sanse og fortolke indre signaler som smerte, spænding, sult, vejrtrækning og uro, ofte er forstyrret ved PTSD. Fordi følelsers qualia, altså hvordan de subjektivt opleves i krop og sind, ikke kun viser sig som tanker, men også som kropssignaler, kan denne forstyrrelse gøre det sværere for en person at lægge mærke til, forstå og regulere følelsesmæssige tilstande.

Santamaría-García argumenterer for, at noget psykiatrisk og neurologisk dysregulering kan opstå, når kroppen bliver overbelastet af indre stress og mister noget af sin evne til at regulere sig selv, en tilstand beskrevet som allostatic-interoceptive overload (Leech et al., 2024; Santamaría-García et al., 2025).

De citerede studier fastslår ikke ISA’s fulde Drive-State Complex-taksonomi som en formel videnskabelig model. Men de støtter det bredere punkt, at når kroppen er under belastning, kan ubevidste mønstre forstyrre interoceptionen, gøre det sværere at mærke indre ubehag tydeligt og regulere følelsesmæssige tilstande effektivt. Tilsammen peger litteraturen på en lignende ætiologi: Mange kroniske trauma-lignende mønstre ser ud til at begynde under bevidsthedens niveau i bottom-up systemer for trusselsregistrering, stressregulering og kropslige symptomer, før de senere organiseres i tanke og fortælling.

Hvorfor dette gør ISA-rammen overbevisende

Tilsammen støtter litteraturen et tydeligt mønster. Tidlig modgang kan ændre trusselslæring, belønningsbearbejdning, endokrin timing, inflammatorisk signalering, autonom regulering, interoceptiv opmærksomhed og respiratorisk stabilitet. Dette er ikke isolerede fund. De peger mod en model, hvor kronisk trauma-lignende lidelse kan begynde i affektiv og kropslig forstyrrelse, før den er fuldt organiseret i eksplicit kognition.

Det betyder ikke, at hele ISA-rammen allerede er etableret som én samlet accepteret videnskabelig model. Det betyder, at rammen er overbevisende, fordi den samler en bred og spredt litteratur i én retning. Bottom-up dysregulering kan med tiden blive psykologisk betydningsfuld, kropsligt indlejret og selvforstærkende.

Prolonged childhood adversity

ISA's definition of "prolonged childhood adversity" is any repeated developmental trauma, especially associated with any of Bessel van der Kolk definitions of complex trauma [C-PTSD).

Emotional neglect

They also found that emotional neglect, among the trauma-related measures they tested, was the only one that showed a clear negative link with global hippocampal volume and several hippocampal subfields (Dimitrova, 2023).

The current literature supports Integrative Self-Analysis’ core claim that "prolonged childhood adversity" can produce bottom-up biological changes across the following domains:

Epigenetic
Immune
Endocrine
Autonomic
Interoceptive Drive-States

Many of these changes do not require cognition (i.e. ego cognition, cognitive appraisal, self-awareness, apperception, explicit awareness, or interoception) to be initiated or maintained.

Reference List

1. Afrin, L. B., et al. (2017)

2. Arck, P. C., et al. (2006)

3. Bedard-Gilligan and Zoellner (2012)

4. Bonaz, Sinniger, and Pellissier (2017)

5. Bonaz, Sinniger, and Pellissier (2018)

6. Bremner, J. D., et al. (1995)

7. Dantzer, O’Connor, Freund, Johnson, and Kelley (2008)

8. Diano, Celeghin, Bagnis, and Tamietto (2017)

9. Dimitrova et al. (2023)

10. Eisenberger, Berkman, Inagaki, Rameson, Mashal, and Irwin (2010)

11. Etkin, Egner, and Kalisch (2011)

12. Felger and Lotrich (2013)

13. Foster, Rinaman, and Cryan (2017)

14. Gorman, J. M., et al. (1984)

15. Harb, Liuzzi, Huggins, Webb, Fitzgerald, Krukowski, deRoon-Cassini, and Larson (2024)

16. Harper, R. M., et al. (2005)

17. Hosseini-Kamkar, et al. (2023)

18. Karimi, K., et al. (2000)

19. Kotulla, Elsenbruch, Roderigo, Brinkhoff, Wegner, Engler, Schedlowski, and Benson (2018)

20. Kumsta, Entringer, Hellhammer, and Wüst (2007)

21. Laffey and Kavanagh (2002)

22. Lanius, Frewen, Vermetten, and Yehuda (2015)

23. Lanius et al. (2002)

24. Lawrence and Scofield (2024)

25. Leech, Stapleton, and Patching (2024)

26. Leon, A., et al. (1994)

27. Lyons-Ruth, Chasson, Khoury, and Ahtam (2024)

28. McEwen (1998)

29. McLaughlin, DeCross, Jovanovic, and Tottenham (2019)

30. Michopoulos, V., et al. (2017)

31. Miller (2025)

32. Miller and Raison (2016)

33. Miller, Chen, and Zhou (2007)

34. Miller and Cole (2012)

35. Nardi, A. E., et al. (2009)

36. Osimo, Baxter, Lewis, Jones, and Khandaker (2019)

37. Pariante and Lightman (2008)

38. Porges (2011)

40. Rauch, S. L., et al. (2006)

41. Ruge, Ehlers, Kastrinogiannis, Klingelhöfer-Jens, Koppold, Abend, and Lonsdorf (2024)

42. Sacu, et al. (2024)

43. Santamaría-García, Migeot, Medel, Hazelton, Teckentrup, Romero-Ortuno, Piguet, Lawor, Northoff, and Ibáñez (2025)

44. Savitz et al. (2004)

45. Shin and Liberzon (2010)

46. Smith, Xu, and Pollak (2025)

47. Solms (1997)

48. Solms (2015)

49. Solms (2021)

50. Solms (2026)

51. Solms and Panksepp (2012)

52. Sullivan and Opendak (2021)

53. Tan, et al. (2014)

54. Theoharides, T. C., et al. (2004)

55. Tracey (2009)

56. Turnbull & Solms (2002)

57. van der Kolk and Fisler (1995)

58. von Schröder et al. (2025)

59. Yehuda, R., et al. (1996)

60. Zagaria, Fiori, Vacca, Lombardo, Pariante, and Ballesio (2024)

61. Zhou and Ryan (2023)

62. Zierau, O., et al. (2012)

APPENDIKS A

Kildernes relevans for ISA’s Maligne Kompleksers Bottom-Up-Pathway for Idiopatisk Psykisk og Fysisk Dysregulering

Relevansforklaringerne nedenfor er fortolkende koblinger skrevet ud fra Integrative Self-Analysis-rammen. De viser, hvordan hver kilde indirekte eller direkte støtter ISA’s komplekse bottom-up-pathway, som hævder, at mange kroniske traumelignende symptomer begynder i affektiv og instinktiv forstyrrelse, før de bliver organiseret kognitivt, og at de derefter kan brede sig gennem psyko-neuro-immune-endokrine-autonome-drive-state-pathways. Det betyder, at psykiske, neurologiske, immunologiske, hormonelle, autonome og kropslige driftstilstande kan påvirke hinanden. Det betyder ikke, at de oprindelige forfattere støtter ISA’s egne begreber som Malignt Kompleks, Prediction Error eller Instinctual Consciousness.

1. Afrin, L. B., et al. (2017)

Studiet

Afrin hjælper med at fortælle en enkel, men vigtig historie. Nogle mennesker kom med en forvirrende blanding af symptomer, som så ud til at være spredt ud over hele kroppen. Huden reagerede. Maven reagerede. Hjertet reagerede. Tænkning og energi kunne også blive påvirket. På overfladen kunne det ligne en tilfældig bunke af uforbundne problemer. Det, studiet hjælper med at vise, er, at mønstret måske slet ikke er tilfældigt. Kroppens mastceller, som er en del af immunforsvaret, kan blive overaktive og frigive kemiske signaler, der påvirker mange systemer på én gang. Den egentlige pointe er derfor denne: Nogle gange har en person ikke “lidt af det hele”, fordi vedkommende overdriver, eller fordi der ikke er noget galt. Nogle gange kan én dysreguleret immunvej skabe et bredt helkropsmønster, som er virkeligt, målbart og biologisk fordelt.

ISA-relevans
Denne kilde støtter påstanden om, at stressforbundet dysregulering kan få ægte kropsligt udtryk på tværs af mange systemer. For ISA er det vigtigt, fordi det hjælper med at vise, at kroniske belastningsmønstre ikke kun er “inde i hovedet”, men også kan involvere virkelig aktivering og forstærkning i immunsystemet, herunder mastcelle-relaterede pathways.

Reference
Afrin, L. B., et al. (2017). Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation disorders. Journal of Hematology & Oncology, 10(1), 32.

2. Arck, P. C., et al. (2006)

Studiet

Arck (2006) hjælper med at fortælle historien om, hvordan stress kan nå huden gennem immunsystemet. Artiklen viser, at mastceller i huden ikke bare er passive tilskuere. De er stressfølsomme celler, som kan reagere på neuroendokrine signaler, altså signaler mellem nervesystem og hormonsystem, og hjælpe med at oversætte stress til betændelse og kropslig reaktion. Den bredere pointe er, at stress ikke bare bliver i sindet. Den kan bevæge sig ind i vævet og vise sig i synlig fysisk form.

ISA-relevans

Denne kilde støtter ISA’s påstand om, at kronisk stress-signalering kan forme immun- og inflammationsreaktioner. Den er især vigtig for den del af pathwayen, hvor affektiv forstyrrelse rekrutterer perifer inflammatorisk aktivitet gennem stressfølsomme immunceller.

Reference

Arck, P. C., et al. (2006). Stress and mast cells in skin. Brain, Behavior, and Immunity, 20(3), 190–199.

3. Bonaz, Sinniger, og Pellissier (2017)

Studiet

Bonaz (2017) viser vagusnerven som en tovejs kommunikationsvej. Den er ikke bare en beroligende nerve. Den hjælper med at sende signaler mellem hjernen, tarmen og immunsystemet. Studiet viser, at denne bane kan påvirke både inflammation og mave-tarm-funktion i begge retninger. Sagt helt enkelt kan kropsligt ubehag og belastning i hjernen låse sig fast i hinanden gennem en reel biologisk feedbacksløjfe.

ISA-relevans

Denne artikel understøtter vagusnervens rolle i den neuroimmune akse og hjælper med at forklare, hvordan signalering fra krop til hjerne og fra hjerne til krop kan blive gensidigt forstærkende. For ISA understøtter den indirekte idéen om, at et Malignant Complex ikke forbliver fanget i abstrakt tænkning, men kan blive kropsligt indlejret som en delpersonlighed med sin egen fysiologi gennem autonome og immunologiske baner, der er med til at opretholde Malignant Complexets samlede sygdomssløjfe.

Reference

Bonaz, B., Sinniger, V., & Pellissier, S. (2017). The vagus nerve in the neuro-immune axis: Implications in the pathology of the gastrointestinal tract. Frontiers in Immunology, 8, Article 1452. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01452

4. Bonaz, Sinniger, og Pellissier (2018)

Studiet

Bonaz udvider den samme kernehistorie i bredere form. Vagusnerven bliver beskrevet som en vigtig regulator i den neuroimmune akse, ikke bare som en lille detalje i fordøjelse eller afslapning. Den forbinder nervesystemets tilstand med immunsystemets aktivitet og hjælper med at forklare, hvorfor helkropsdysregulering kan blive selvforstærkende. I praksis hjælper studiet med at vise, at fysiologi bliver styret gennem netværk og ikke gennem isolerede rum.

ISA-relevans

Denne kilde støtter ISA’s bottom-up-vægt på autonom regulering ved at vise, at vagusnerven er en del af en neuroimmun akse. Den hjælper med at begrunde ISA’s påstand om, at nervesystemets tilstand og immunsystemets tilstand er tæt koblet, og at dysregulering i hele systemet kan sprede sig gennem feedback-loops mellem krop og hjerne.

Reference

Bonaz, B., Sinniger, V., & Pellissier, S. (2018). The vagus nerve in the neuro-immune axis. Frontiers in Immunology, 9, 563.

5. Bremner, J. D., et al. (1995)

Studiet

Bremner (1995) er med til at fortælle historien om, at langvarig psykisk lidelse, herunder kompleks trauma og depression, kan være forbundet med målbare forandringer i hjernen. Hippocampus er dybt involveret i hukommelse, kontekst og reguleringen af stressresponsen. Når dens volumen eller funktion er reduceret, kan en person blive mere sårbar over for at overgeneralisere trussel, forveksle tidligere fare med nutidige omstændigheder og have sværere ved at vende tilbage til normaltilstand efter stress. Den vigtigste pointe er, at følelsesmæssig lidelse kan efterlade varige spor. Det er ikke kun et spørgsmål om humør eller fortolkning.

ISA-relevans

Dette studie støtter ideen om, at langvarig stressrelateret lidelse kan hænge sammen med målbare ændringer i hjernestrukturer knyttet til hukommelse. For ISA støtter det indirekte påstanden om, at uforløst traumelignende mønsterdannelse ikke kun bliver abstrakt eller symbolsk, men kan blive biologisk indlejret i systemer, der hænger sammen med hukommelseskonstellationer, kontekstregulering og gentagen forudsigelsesfejl.

Reference

Bremner, J. D., et al. (1995). Hippocampal volume reduction in major depression. American Journal of Psychiatry, 152(7), 973–981.

6. Clancy, J. A., et al. (2014)

Studiet

Mennesker med trauma-relateret følelsesmæssig dysregulering kan have brug for mere end indsigt fra CBT (kognitiv adfærdsterapi, en metode der fokuserer på tanker, overbevisninger og omfortolkning). Nogle mennesker kan også have brug for hjælp til at genoprette fysiologisk koordination, altså kroppens evne til at få sine indre systemer til at arbejde sammen på en stabil og afbalanceret måde.

Dette studie tyder på, at biofeedback baseret på hjertevariabilitet kan hjælpe med det. Hjertevariabilitet betyder de små naturlige ændringer i tiden mellem ét hjerteslag og det næste. Generelt er en sundere variabilitet et tegn på, at det autonome nervesystem, altså det system der hjælper med at regulere stress, ro, vejrtrækning og bedring, er mere fleksibelt og responsivt. Biofeedback er en metode, hvor en person får information i realtid om kroppens signaler og lærer at påvirke dem.

Hovedpointen er, at bedring kan begynde ved at hjælpe kroppen med at genvinde rytme, fleksibilitet og regulering, ikke kun ved at ændre tanker. Sagt på en anden måde har nogle mennesker ikke først og fremmest brug for en bedre forklaring på deres belastning. De har brug for en krop, der bedre kan falde til ro, nulstille sig selv og komme sig.

ISA-relevans

Studiet støtter princippet om, at rytmeregulering og autonom stabilisering betyder noget i bedring fra traumelignende dysregulering. I ISA’s sprog styrker det argumentet for, at genskabelse af fysiologisk sammenhæng kan hjælpe med at afbryde uhensigtsmæssige sløjfer, som ikke kan nås fuldt ud gennem indsigt alene.

Reference

Clancy, J. A., et al. (2014). Heart rate variability biofeedback for post-traumatic stress. Applied Psychophysiology and Biofeedback, 39(1), 15–23.

7. Dantzer, O’Connor, Freund, Johnson, og Kelley (2008)

Studiet

Når immunsystemet bliver aktiveret i kroppen, kan det sende signaler til hjernen, som bidrager til sickness behavior, altså den langsommere og mere tilbagetrukne tilstand, man ofte ser ved sygdom. Det kan omfatte lav energi, lav motivation, social tilbagetrækning og depression-lignende symptomer.

Hovedpointen er, at humør kan blive påvirket bottom-up, altså skubbet af kropslige processer, før en person overhovedet har dannet en bevidst forklaring på, hvordan vedkommende har det. Sagt på en anden måde behøver kroppen ikke vente på, at en person tænker sig selv ind i fortvivlelse. Immunsignaler kan være med til at skabe den tilstand direkte.

ISA-relevans

Dette er en af de centrale broartikler for ISA’s bottom-up pathway. Den viser, at perifer immunaktivering kan sende signaler til hjernen og være med til at skabe sickness behavior og depression-lignende symptomer. For ISA understøtter dette stærkt påstanden om, at når en dybere affektiv forstyrrelse rekrutterer immunsignalering, kan den efterfølgende proces bevæge sig opad ind i humør, motivation og kognition i stedet for kun at forblive psykologisk.

Reference

Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression. Nature Reviews Neuroscience, 9(1), 46–56.

8. Diano, Celeghin, Bagnis, og Tamietto (2017)

Studiet

Diano et al. (2017) argumenterer for, at hjernen ikke behøver fuld bevidst opmærksomhed, før nogle følelsesmæssige trusselsignaler begynder at have en virkning. Oversigtsartiklen konkluderer, at amygdala, en hjernestruktur der i høj grad er involveret i at registrere følelsesmæssig betydning og mulig fare, kan reagere, selv når en person ikke bevidst er opmærksom på det følelsesmæssige stimulus. De præcise baner er stadig til debat, men den samlede evidens for amygdalaresponser uden bevidst opmærksomhed er stærk. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at følelsesmæssigt relevante signaler kan begynde at forme organismen tidligt, før fokuseret opmærksomhed, eksplicit fortolkning eller fuld selvbevidsthed er på plads.

ISA-relevans

Denne kilde støtter stærkt ISA’s afvisning af en stiv kognition-først-model. Den hjælper med at begrunde påstanden om, at bottom-up-trusselsaktivering kan ske uden tydelig ego-kognition, og at kropslig-følelsesmæssig aktivering kan komme før personens bevidste forklaring på, hvad han eller hun føler.

Reference

Diano, M., Celeghin, A., Bagnis, A., & Tamietto, M. (2017). Amygdala response to emotional stimuli without awareness: Facts and interpretations. Frontiers in Psychology, 7, 2029. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2016.02029

9. Eisenberger, Berkman, Inagaki, Rameson, Mashal, og Irwin (2010)

Studiet

Inflammation kan svække hjernens belønningsrespons, før en person fuldt ud har dannet en negativ forklaring på, hvordan vedkommende har det. I dette studie reducerede en eksperimentelt fremkaldt inflammatorisk respons aktiviteten i ventral striatum, et hjerneområde der i høj grad er involveret i belønning, motivation og oplevelsen af, at noget er værd at forfølge. Samtidig steg det depressive humør. Den større pointe er, at tab af glæde, drivkraft eller følelsesmæssig vitalitet kan begynde som en kropslig proces, ikke kun som en bevidst overbevisning eller en pessimistisk fortælling om livet. En person kan begynde at føle sig flad, umotiveret eller mindre levende, før vedkommende tydeligt kan forklare hvorfor.

ISA-relevans

Studiet støtter påstanden om, at inflammatorisk aktivering direkte kan sænke belønningsrespons og øge depressivt humør. For ISA betyder det noget, fordi det støtter en bottom-up-model, hvor kroppen kan skubbe sindet mod anhedoni, altså nedsat evne til at føle glæde, og lavt humør, før personen bygger en fuld negativ kognitiv fortælling om sig selv.

Reference

Eisenberger, N. I., Berkman, E. T., Inagaki, T. K., Rameson, L. T., Mashal, N. M., & Irwin, M. R. (2010). Inflammation-induced anhedonia: Endotoxin reduces ventral striatum responses to reward. Biological Psychiatry, 68(8), 748–754. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.010

10. Etkin, Egner, og Kalisch (2011)

Studiet

Etkin, Egner og Kalisch (2011) viser, at følelsesmæssig bearbejdning ikke er vag eller mystisk. Den foregår gennem identificerbare hjernekredsløb, især med involvering af anterior cingulate cortex (ACC), den mediale præfrontale cortex (mPFC) og deres samspil med limbiske områder som amygdala. I deres oversigtsartikel beskrives de dorsale dele af ACC og mPFC som mere involveret i vurdering og udtryk af negative følelser, mens de ventrale dele i højere grad spiller en regulerende rolle over følelsesmæssige responser. Den større implikation er, at trusselsregistrering, følelsesmæssig betydning og affektiv vurdering følger mønstrede neurale processer i stedet for at kunne reduceres til bevidst anstrengelse alene. Det er vigtigt, fordi vedvarende følelsesmæssige mønstre kan blive knyttet til reelle kredsløb, som former, hvordan en person reagerer, fortolker og regulerer belastning.

ISA-relevans

For ISA er denne oversigtsartikel med til at vise, hvorfor et Malignant Complex ikke bør behandles som blot abstrakt tænkning. Artiklen placerer vurdering og udtryk af negative følelser i dorsale ACC/mPFC-områder, mens mere regulerende funktioner placeres i ventrale ACC/mPFC-områder, begge i relation til limbiske følelsessystemer. Dette understøtter idéen om, at en bottom-up forstyrrelse kan blive stabiliseret i neurale kredsløb, så kronisk belastning ikke kun bæres i fortælling, men også i mønstret trusselsvurdering og svækket regulering. I ISA-termer gør det det mere plausibelt, at et Malignant Complex kan bidrage til vedvarende idiopatisk psykisk og fysisk dysregulering gennem vedvarende affektiv og reguleringsmæssig bias.

Reference

Etkin, A., Egner, T., & Kalisch, R. (2011). Emotional processing in the human amygdala. Trends in Cognitive Sciences, 15(2), 85–93.

11. Felger og Lotrich (2013)

Studiet

Felger og Lotrich (2013) viser, at inflammatoriske cytokiner ikke kun virker inde i immunsystemet. De kan påvirke neurotransmittere, altså hjernens kemiske signalsystemer, såvel som de hjernekredsløb der er involveret i motivation og humør. De kan også påvirke endokrin funktion, især stressrelaterede hormonsystemer, og dette kan ændre adfærd over tid. I praksis betyder det, at inflammation kan påvirke energi, glæde, opmærksomhed, motivation og følelsesmæssig stemning. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at nogle former for depression og belastning ikke kun er psykologiske tilstande. De kan også afspejle et bredere problem med dysregulering på tværs af immun-, hjerne- og stressresponssystemerne.

ISA-relevans

Felger og Lotrich (2013) er især nyttige, fordi de viser en konkret mekanisme, hvorigennem en psykologisk meningsfuld forstyrrelse kan blive biologisk fordelt på tværs af flere systemer. Oversigtsartiklen argumenterer for, at inflammatoriske cytokiner kan ændre monoamin- og glutamatsignalering, påvirke hjernekredsløb der er relevante for belønning og motivation, engagere inflammatoriske processer i hjernen og påvirke stressrelateret neuroendokrin funktion og adfærd. Dette understøtter den mere snævre ISA-påstand om, at når et Malignant Complex rekrutterer immunsignalering, forbliver den efterfølgende forstyrrelse ikke begrænset til “følelse” i abstrakt forstand. Den kan begynde at forplante sig gennem hjerne-, endokrine- og adfærdsmæssige baner samtidig, hvilket er med til at forklare, hvordan ét underliggende mønster kan vise sig både som psykisk lidelse og kropslig dysregulering i stedet for som separate og uforbundne problemer.

Reference

Felger, J. C., & Lotrich, F. E. (2013). Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience, 246, 199–229. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.04.060

12. Foster, Rinaman, og Cryan (2017)

Studiet

Foster, Rinaman og Cryan (2017) viser, at stress ikke håndteres af hjernen alene. Tarm-hjerne-aksen er et tovejs kommunikationssystem, der forbinder hjernen og fordøjelsessystemet gennem neurale baner som vagusnerven, hormonsignalering, immunaktivitet og mikrobielle biprodukter fra tarmbakterier. Det er vigtigt, fordi forandringer i tarmen kan påvirke stressfysiologi, inflammation og hjernefunktion, mens stress omvendt også kan ændre tarmens aktivitet. I praksis betyder det, at følelsesmæssig og adfærdsmæssig oplevelse ikke kun formes af tanker, men også af kropslige systemer, der er involveret i fordøjelse, immunsignalering og stressregulering.

ISA-relevans

For ISA’s Malignant Complex Bottom-Up Pathway er Foster, Rinaman og Cryan (2017) nyttige, fordi de viser en konkret vej, hvorigennem kronisk stressrelateret forstyrrelse kan sprede sig gennem kropsligt forankrede systemer i stedet for at forblive begrænset til bevidst fortolkning. Deres oversigtsartikel beskriver mikrobiota-tarm-hjerne-aksen som et tovejs netværk, der involverer vagusnerven, hormonel signalering fra tarmen, immunsystemet, tryptofanmetabolisme og mikrobielle metabolitter som kortkædede fedtsyrer. Gennem disse veje kan tarmrelateret dysregulering påvirke neurotransmission, neuroinflammation, neuroendokrin signalering og stressrelateret adfærd.

I ISA-termer understøtter dette den snævrere påstand, at når et Malignant Complex først er aktiveret, behøver den efterfølgende forstyrrelse ikke kun at forblive “psykologisk”. Den kan forplante sig gennem fordøjelsesmæssige, immunologiske, endokrine og neurale baner samtidig, hvilket er med til at forklare, hvordan ét underliggende affektivt mønster både kan vise sig som psykisk lidelse og som kropslig dysregulering. Artiklen beviser ikke i sig selv hele ISA’s pathway, og den bemærker eksplicit, at der stadig er behov for stærkere kausal evidens hos mennesker, men den understøtter det specifikke led, at kropsligt forankret tarm-hjerne-signalering kan være med til at opretholde stressrelateret dysregulering på tværs af flere systemer.

Reference

Foster, J. A., Rinaman, L., & Cryan, J. F. (2017). Stress and the gut-brain axis. Frontiers in Neuroscience, 11, 214.

13. Gorman, J. M., et al. (1984)

Studiet

Forskerne undersøgte, om misbrug i barndommen kan ændre hjernen på en måde, der øger senere angst eller posttraumatisk stress efter et nyt traume i voksenlivet. De kiggede på 152 voksne cirka to uger efter et traume, brugte resting-state fMRI, som er en hjerneskanning, der måler, hvordan hjerneområder er forbundet, mens personen er i hvile, og undersøgte derefter angst- og posttraumatiske stresssymptomer seks måneder senere. De fandt, at mere misbrug i barndommen hang sammen med stærkere forbindelse mellem amygdala, et hjerneområde knyttet til trussel og frygt, og precuneus, et område knyttet til selvrelateret tænkning og indre opmærksomhed. Denne stærkere forbindelse mellem amygdala og precuneus var med til at forklare senere angstsymptomer, men den forklarede ikke i væsentlig grad senere posttraumatiske stresssymptomer eller depression. Forfatterne foreslår, at dette mønster kan afspejle langvarig trusselsvagtsomhed eller mere negativ selvfokuseret bearbejdning efter tidlig skade. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at tidligt misbrug kan forblive biologisk aktivt som et senere sårbarhedsmønster i stedet for blot at blive til “fortiden”.

ISA-relevans

Denne kilde støtter ISA’s påstand om, at gamle traumelignende mønstre kan forblive aktive som en bias i trusselsrelaterede kredsløb og senere blive genaktiveret under ny stress. Den er især nyttig for tanken om, at tidlig affektiv forstyrrelse kan forblive biologisk tilgængelig længe før personen har en klar bevidst forklaring på, hvorfor vedkommende reagerer, som han eller hun gør.

Studiet er i overensstemmelse med tanken om, at kognition kan være downstream, hvilket betyder, at kroppen og overlevelsessystemet kan skifte først, mens den bevidste forklaring kommer senere. Men det fastslår ikke direkte ISA’s bredere pathway gennem immunsignalering, endokrin regulering eller stresshormonregulering, autonom regulering, interoception, altså kroppens sansning af sig selv indefra, eller drive-states som smerte, åndenødstrang, shutdown, arousal, energi eller sult. ISA’s begreb Psychogenic Transduction betyder den proces, hvor uløst følelsesmæssigt materiale kan blive omdannet til kropslige symptomer gennem stress-, autonom-, endokrin-, immun- og hjerne-krop-pathways. Denne artikel viser ikke direkte Psychogenic Transduction, fordi den ikke målte kropslige symptomer, immunmarkører, hormoner, autonom funktion eller interoceptiv forstyrrelse. Derfor kan studiet muligvis støtte det første neurale trin i ISA’s pathway, men ikke hele kæden.

Reference

Gorman, J. M., et al. (1984). Sensitivity to carbon dioxide in panic disorder. Archives of General Psychiatry, 41(8), 751–758.

14. Harb, Liuzzi, Huggins, Webb, Fitzgerald, Krukowski, deRoon-Cassini, og Larson (2024)

Studiet

Harb hjælper med at fortælle historien om, at mishandling i barndommen kan skabe et senere sårbarhedsmønster i stedet for bare at forsvinde ind i fortiden. Studiet fandt, at forbindelse mellem amygdala og precuneus kan være én neural mekanisme, hvorigennem barndomsmisbrug øger senere risiko for angst efter voksen-traume. Forfatterne foreslår, at denne forhøjede forbindelse kan afspejle langvarig årvågenhed for trussel eller en tendens til negativ selvhenvisende bearbejdning, altså at man let vender ting ind mod sig selv på en negativ måde.

ISA-relevans

Denne kilde støtter ISA’s påstand om, at gammelt traumelignende mønster kan forblive aktivt som en bias i trusselsrelaterede kredsløb og senere blive genaktiveret under ny stress. Den er især nyttig for ideen om, at tidlig affektiv forstyrrelse kan forblive biologisk tilgængelig længe før personen har en klar bevidst forklaring på, hvorfor han eller hun reagerer, som vedkommende gør.

Reference

Harb, F., Liuzzi, M. T., Huggins, A. A., Webb, E. K., Fitzgerald, J. M., Krukowski, J. L., deRoon-Cassini, T. A., & Larson, C. L. (2024). Childhood maltreatment and amygdala-mediated anxiety and posttraumatic stress following adult trauma. Biological Psychiatry: Global Open Science, 4(4), 100312. https://doi.org/10.1016/j.bpsgos.2024.100312

15. Harper, R. M., et al. (2005)

Studiet

Denne artikel ser ud til at være en oversigtsartikel, hvilket betyder, at den samler resultater fra mange studier i stedet for at teste én ny gruppe patienter. Den forklarer, at vejrtrækning ikke bare er en automatisk baggrundsfunktion. I stedet er respiration, altså kroppens vejrtrækningsproces, organiseret af neurale systemer, det vil sige hjerne- og nervenetværk, som hjælper med at styre rytme, timing og tilpasning af vejrtrækningen. Senere oversigter på samme område beskriver også, at vejrtrækning formes af fordelte hjernenetværk, herunder hjernestammesystemer for grundrytme og forhjernesystemer, som hjælper med at tilpasse vejrtrækningen til følelser, adfærd, søvn og kropslige behov. Dette er vigtigt, fordi det viser, at vejrtrækning kan være en del af hele kroppens regulering og ikke bare en simpel refleks. Det gør vejrtrækning til en sandsynlig pathway, altså kanal eller rute, hvorigennem ustabilitet kan sprede sig på tværs af bredere kropssystemer.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette én vigtig del af ISA’s bottom-up-model: den respiratoriske arm. ISA hævder, at et Malignant Complex kan fungere som oprindelsen til dysreguleringen. Et Malignant Complex er et traumeformet psykogenisk kompleks, altså et skjult mønster af smerte, frygt og forsvar. Denne artikel beviser ikke direkte et Malignant Complex. Men den er forenelig med tanken om, at hvis uløst følelsesmæssig forstyrrelse påvirker central regulering, så kan vejrtrækning være én bærekanal, hvorigennem denne forstyrrelse bevæger sig ind i kroppen. Dette er i tråd med ISA’s påstand om, at kognition kan være downstream, hvilket betyder, at kroppen og overlevelsessystemerne kan skifte først, mens den bevidste forklaring kommer senere.

Set fra et ISA-perspektiv støtter denne artikel delvist Psychogenic Transduction, som i ISA betyder, at uløst følelsesmæssigt materiale kan blive omdannet til kropslige symptomer gennem stress-, autonom-, endokrin-, immun- og hjerne-krop-pathways. Den kan dog kun støtte denne idé på en tidlig og begrænset måde. Artiklen støtter hjernens og reguleringssystemernes kontrol af vejrtrækningen, og den støtter delvist autonom og interoceptiv relevans, fordi vejrtrækning hænger sammen med overvågning og regulering af kroppens indre tilstand. Artiklen undersøger ikke direkte traumer, mishandling i barndommen eller omdannelse af symptomer til sygdom.

Reference

Harper, R. M., et al. (2005). Neural control of respiration. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 32(1–2), 22–28.

16. Hosseini-Kamkar, et al. (2023)

Studiet

Dette studie var en meta-analyse, hvilket betyder, at det samlede resultater fra mange tidligere studier for at finde et større mønster. Forskerne gennemgik 83 opgavebaserede fMRI-studier med 5.242 deltagere for at undersøge, om belastende livserfaringer hang sammen med senere ændringer i hjernens funktion på tværs af opgaver om følelser, hukommelse, hæmmende kontrol og belønning. De fandt, at modgang var forbundet med større amygdala-reaktivitet, altså en stærkere alarmreaktion i et trusselsrelateret hjerneområde, og lavere reaktivitet i præfrontal cortex, altså svagere aktivering af hjerneområder, der er involveret i regulering og kontrol. Disse mønstre blev set hos voksne og var tydeligst hos personer, der havde været udsat for alvorlig trussel og traume. Dette er vigtigt, fordi det tyder på, at modgang kan efterlade en vedvarende kortikolimbisk bias, altså en vedvarende forskydning i hjernesystemer, der er knyttet til følelser, trussel og regulering, som kan påvirke, hvordan en person håndterer senere stress.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie den neurobiologiske side af ISA’s bottom-up-model. Det er foreneligt med tanken om, at gammel modgang kan forblive biologisk aktiv i trussels- og reguleringssystemer længe efter, at de oprindelige hændelser er ovre. Det passer med ISA’s bredere påstand om, at kognition kan være downstream, hvilket betyder, at kroppen og overlevelsessystemerne reagerer først, mens den bevidste forklaring kommer senere.

Studiet støtter ét vigtigt neuralt led i ISA’s bredere bottom-up-påstand, men ikke hele den psyko-neuro-immune-endokrine-autonome-drive-state-kæde.

Reference

Hosseini-Kamkar, N., et al. (2023). Adverse life experiences and brain function: A meta-analysis of functional magnetic resonance imaging findings. JAMA Network Open, 6(11), e2339965.

17. Karimi, K., et al. (2000)

Studiet

Dette studie undersøgte, om mastceller, som er immunceller der kan frigive inflammatoriske stoffer, bliver mere følsomme over for Substance P, som er et neuropeptid, altså et lille nervesignalmolekyle, efter eksponering for stem cell factor og interleukin-4, som er to immunsignaler for vækst og udvikling. Forskerne brugte mastceller fra mus, som var udledt fra knoglemarv, og testede, om disse celler ville frigive beta-hexosaminidase, som er en markør for degranulering, samt lipidmediatorer som leukotrien C4 og prostaglandin D2 efter stimulering med Substance P. De fandt, at mastceller, som var dyrket med stem cell factor og interleukin-4, reagerede på Substance P, mens sammenligningsceller, som kun var dyrket med IL-3, ikke reagerede på samme måde. Det betyder, at immunmiljøet kan ændre, om et stressrelateret nervesignal er i stand til at aktivere mastceller. Det er vigtigt, fordi det viser en reel neuroimmun bro: et nerveforbundet signal kan være med til at udløse immunaktivering under de rette biologiske betingelser.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie ét vigtigt segment af ISA’s bottom-up-model: det neuroimmune segment. Det er foreneligt med tanken om, at uforløst belastning kan bevæge sig gennem kropsbaserede signalveje, før en person har en klar bevidst forklaring. I ISA-termer støtter dette påstanden om, at kognition kan være downstream, hvilket betyder, at kroppen og overlevelsessystemerne kan reagere først, mens kognition kommer senere.

Denne artikel giver direkte støtte til immunsignaleringsdelen af den større idé, fordi den viser, at et neuropeptidsignal kan aktivere mastcellers inflammatoriske reaktioner under bestemte betingelser.

Den viser ikke, at denne pathway i sig selv forårsager idiopatisk sygdom. Studiet støtter én molekylær bro i ISA’s bredere psyko-neuro-immune-endokrine-autonome-drive-state-model, men ikke hele pathwayer.

Reference

Karimi, K., et al. (2000). Substance P induces activation of mast cells. Journal of Immunology, 165(1), 623–629.

18. Kotulla, Elsenbruch, Roderigo, Brinkhoff, Wegner, Engler, Schedlowski, og Benson (2018)

Studiet

Kotulla og kolleger undersøgte, om en kortvarig bølge af inflammation kan ændre, hvordan mennesker tænker om sig selv. De brugte eksperimentel endotoksæmi, som betyder, at raske frivillige får en lav dosis lipopolysakkarid, eller LPS, et bakteriestof som i forskning bruges til at udløse midlertidig immunaktivering. I to placebo-kontrollerede datasæt øgede LPS TNF-α og IL-6, som er inflammatoriske signalproteiner kaldet cytokiner, og det sænkede positivt humør. Men det øgede ikke tydeligt håbløshed, generelt lavt selvværd eller intolerance over for usikkerhed. Den ene lille undtagelse var kropsrelateret selvværd, som faldt en smule og hang sammen med højere TNF-α. Det er vigtigt, fordi det viser, at inflammation kan ændre humøret først, mens en bredere negativ selvfortælling ikke nødvendigvis ændrer sig samtidig.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette ét snævert, men vigtigt, segment af ISA’s “Malignant Complex Bottom-Up Pathway.” ISA’s støttestruktur definerer dens bottom-up-model som en model, hvor følelsesmæssig signalering kommer før kognitiv fortolkning, så dette studie stemmer overens med tanken om, at kroppen og immunsystemet kan påvirke humøret først, mens mere fuldt udviklet selvrelateret tænkning kommer senere. Det beviser ikke hele ISA-vejen. Det støtter kun det immun-til-humør-segment.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, giver dette studie kun direkte støtte til immunsignalering og ændring i humør. Det stemmer overens med, at kognition kan være downstream, altså komme senere i forløbet, fordi humøret ændrede sig, mens bredere negative overbevisninger om selvet ikke tydeligt ændrede sig.

Reference

Kotulla, S., Elsenbruch, S., Roderigo, T., Brinkhoff, A., Wegner, A., Engler, H., Schedlowski, M., & Benson, S. (2018). Does human experimental endotoxemia impact negative cognitions related to the self? Frontiers in Behavioral Neuroscience, 12, Article 183. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00183

19. Kumsta, Entringer, Hellhammer, og Wüst (2007)

Studiet

Kumsta og kolleger undersøgte, om tidlig modgang, som for eksempel komplekse traume-lignende oplevelser, hang sammen med ændret følsomhed i glukokortikoid-receptorer. En glukokortikoid-receptor er et slags dockingsted på en celle for cortisol, som er kroppens vigtigste stresshormon. Dens følsomhed er med til at afgøre, hvor kraftigt kroppen reagerer på stress, og hvor godt den kan dæmpe den reaktion igen.

Studiet peger på en ændring i stressreguleringen på det endokrine niveau, altså i kroppens hormonsystem, og ikke kun i tanker eller humør. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at belastning kan blive biologisk indlejret i kroppen. Denne bredere mekanisme passer med senere oversigter, som viser, at tidlig modgang kan forstyrre reguleringen i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen, eller HPA-aksen, ændre glukokortikoid-receptorers udtryk og svække kroppens normale feedback-kontrol af stress.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette én vigtig del af Malignant Complex Bottom-Up Pathway. Det viser, at tidlig modgang kan efterlade et biologisk stressaftryk, som kan påvirke kognition gennem den endokrine del af kæden.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, støtter dette studie især delvist det endokrine niveau eller reguleringen af stresshormoner. Det kan indirekte passe med senere forskning om hjernen og trusselsbearbejdning, fordi glukokortikoid-feedback hænger sammen med stresskredsløb. Men dette studie måler ikke direkte hjernenetværk eller trusselsbearbejdning.

Studiet bør derfor læses som én opstrøms del om hormonregulering, ikke som hele ISA-pathwayen. Forsigtighed er vigtig her. Senere forskning har vist, at perifer glukokortikoid-receptor-signalering ikke altid er ændret i alle grupper med tidlig modgang, hvilket betyder, at den bredere litteratur ikke er helt ensartet.

Reference

Kumsta, R., Entringer, S., Hellhammer, D. H., & Wüst, S. (2007). Glucocorticoid receptor sensitivity and early adversity. Psychoneuroendocrinology, 32(3), 225–231.

20. Laffey og Kavanagh (2002)

Studiet

Laffey og Kavanagh gennemgik hypokapni, som betyder unormalt lavt kuldioxidniveau i arterieblodet, og respiratorisk alkalose, som betyder, at blodet bliver for basisk, fordi for meget kuldioxid udåndes ved overvejrtrækning. De argumenterede for, at dette ved kritisk sygdom ikke bare er et harmløst laboratoriefund eller en bivirkning. Deres gennemgang beskriver, hvordan lavt kuldioxid kan få blodkar til at trække sig sammen, mindske blodgennemstrømningen i hjernen, forværre iltbalancen og bidrage til belastning i lungerne, hjernen og hjertet, især når det er alvorligt eller varer for længe. De bemærker også, at kortvarig hypokapni nogle gange kan bruges i særlige situationer, som ved farligt forhøjet tryk i hjernen, men uden for snævre indikationer kan det være skadeligt. Det er vigtigt, fordi det viser, at vejrtrækningskemi er en regulator for hele systemet, ikke bare et symptom.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette ét smalt, men vigtigt segment af ISA’s Malignant Complex Bottom-Up Pathway. Artiklen passer med tanken om, at når et dybere belastningsmønster påvirker vejrtrækningen, kan lav CO2 og respiratorisk alkalose blive en del af den kropslige mekanisme, der fører dysreguleringen videre. I denne model kommer tænkningen senere i kæden.

Set fra et ISA-perspektiv kan ændringer i vejrtrækningen ske, før der er fuld selvbevidsthed, og personen vil måske mest lægge mærke til svimmelhed, åndenødstrang, forvirring eller uro, snarere end det dybere mønster, der driver det.

Det støtter tydeligst autonom regulering, interoception, som betyder evnen til at mærke kroppen indefra, og drive-states, der hænger sammen med åndenødstrang, aktivering og kropslig alarm. Det støtter også delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi hypokapni kan mindske blodgennemstrømningen i hjernen og forværre hjernens iltbalance.

Denne artikel begrunder, at åndedrætsrytme og CO2-regulering bør være en del af en bottom-up-model for hele systemet.

Reference

Laffey, J. G., & Kavanagh, B. P. (2002). Hypocapnia and respiratory alkalosis in critical illness. Thorax, 57(8), 708–713.

21. Lanius, Frewen, Vermetten, og Yehuda (2015)

Studiet

Lanius og kolleger undersøgte fear conditioning, som betyder, at man lærer at forbinde bestemte signaler eller situationer med fare, og de undersøgte traumets neurale kredsløb, altså de hjernebaner der er med til at opdage trusler og skabe frygtreaktioner. De er med til at vise, at hjernens trussels-system kan forblive overaktivt, selv efter at den oprindelige fare er væk.

Sagt enkelt kan nervesystemet blive ved med at reagere, som om den gamle trussel stadig sker. Det er vigtigt, fordi en person kan føle alarmberedskab, vagtsomhed eller frygt, før vedkommende har en klar tanke om hvorfor. Det får traumebundet lidelse til at ligne mindre “forkert tænkning” alene og mere et indlært overlevelsessystem, som bliver ved med at gå i gang.

ISA-relevans

Set fra ISA støtter dette studie den tidlige del af ISA’s bottom-up-model. ISA siger, at følelsesmæssig signalering kommer før senere selvbevidsthed, og dette studie passer med idéen om, at trusselskredsløb kan forblive dysregulerede over tid, selv efter at faren er forbi.

Det stemmer overens med idéen om, at trusselsaktivering kan forblive kropsligt indlejret og aktiv, selv når den fulde reflekterende forståelse er svag eller forsinket.

Dette studie støtter tydeligst hjerne- og trusselsbearbejdning. Det støtter også autonom regulering, altså regulering i det autonome nervesystem, interoception, som betyder evnen til at mærke kroppen indefra, og drive-states, altså kropslige tilstande som spænding, alarm, nedlukning, hyperaktivering og hastende uro. Det skyldes, at et fastlåst alarmsystem sandsynligvis kan skabe kropsspænding, oplevet fare, nedlukning, hyperarousal og hastende uro, før tænkningen når at indhente det. Men disse kropslige kanaler var ikke undersøgelsens vigtigste direkte mål. Artiklen støtter begyndelsen af denne kæde, men viser ikke i sig selv hele den multisystemiske omdannelsesproces.

Set fra ISA er kognition nedstrøms. Det betyder, at overlevelsessystemet reagerer først, og at personens tanker bagefter måske blot forklarer eller rationaliserer en trusselstilstand, som allerede er blevet aktiveret. Det passer stærkt med ISA’s bottom-up-påstand.

Reference

Lanius, R. A., Frewen, P. A., Vermetten, E., & Yehuda, R. (2015). Fear conditioning and the neural circuitry of trauma. European Journal of Psychotraumatology, 6, 27386.

22. Lawrence og Scofield (2024)

Studiet

Lawrence og Scofields oversigtsartikel undersøgte, hvordan PTSD er knyttet til dysregulering af HPA-aksen, som er kroppens vigtigste hormonelle stresssystem og består af hypothalamus, hypofysen og binyrerne. Oversigten argumenterer for, at PTSD ofte hænger sammen med stærkere negativ feedback i HPA-aksen, hvilket betyder, at stresssystemet kan lukke sig selv for hårdt ned, sammen med større følsomhed i glukokortikoidreceptorerne, hvilket betyder, at celler kan reagere stærkere på kortisol, og ofte lavere niveauer af kortisol, som er kroppens vigtigste stresshormon.

Forfatterne forbinder dette mønster med kronisk inflammation og med højere risiko for fysisk sygdom, herunder hjerte-kar-sygdom, stofskiftesygdom, autoimmun sygdom, neurokognitive problemer og nogle kvinders sundhedsproblemer. Dette er vigtigt, fordi det viser endokrin dysregulering som en reel vej, hvorigennem alvorlig stress kan blive legemliggjort og føre til sygdom, samtidig med at forfatterne bemærker, at den præcise mekanisme endnu ikke er fuldt bevist, og at der stadig er brug for stærkere prospektive studier.

ISA-relevans

Ud fra ISA-modellen støtter denne oversigt tydeligst den endokrine del af bottom-up-modellen. Den støtter direkte påstanden om, at regulering på kropsligt niveau ikke er bundet til ego-kognition, og den støtter delvist immunsignalering, fordi artiklen forbinder forstyrrelser i HPA-aksen med kronisk inflammation og senere sygdom. Dette stemmer overens med ISA’s bottom-up-antagelse om, at følelsesmæssig signalering og overlevelsessignalering kan komme først, mens kognition kan være nedstrøms.

Studiet stemmer overens med tanken om, at et langvarigt skjult overlevelsesmønster i et Malignt Kompleks kan holde reguleringen af stresshormoner fastlåst i en stiv loop uden for almindelig selvbevidsthed.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, støtter denne oversigt stærkt endokrin regulering eller stresshormonregulering og støtter delvist immunsignalering. Den berører kun indirekte hjerne- og trusselsbearbejdning, selv om artiklen nævner limbisk-hypothalamisk stressaktivering.

Reference

Lawrence, S., & Scofield, R. H. (2024). Post traumatic stress disorder associated hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation and physical illness. Brain, Behavior, & Immunity - Health, 41, 100849. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100849

23. Leech, Stapleton, og Patching (2024)

Studiet

Dette review undersøgte interoceptiv bevidsthed, som betyder at lægge mærke til og forstå signaler inde fra kroppen, i relation til PTSD. Forfatterne screenede 226 artikler, gennemgik 52 i fuld længde og inkluderede 43 studier. De fandt, at feltet bruger mange overlappende begreber, i alt ni, og måler emnet på flere måder, især med selvrapporteringsskalaer, hjerneskanninger og i ét studie en objektiv hjerterytmeopgave.

På tværs af studierne var det stærkeste gentagne fund, at interoceptiv bevidsthed hang tæt sammen med emotionsregulering, altså evnen til at håndtere følelsesmæssige reaktioner.

Reviewet fandt også en lovende sammenhæng mellem PTSD og lavere eller ændret interoceptiv bevidsthed, med blandede fund fra neuroimaging, altså hjerneskanninger, der involverede den anteriore insula og den mediale præfrontale cortex, hjerneområder der er knyttet til kropsbevidsthed og selvregulering. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at kropssansning ikke er et sidespor i PTSD. Det kan være en del af, hvordan belastning mærkes, opretholdes og behandles.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie en tidlig og vigtig del af bottom-up-modellen. Det er foreneligt med tanken om, at dysregulering kan begynde i kropssansning, før kognition, altså bevidst tænkning.

Artiklen støtter tydeligst interoception, altså sansningen af kroppen indefra, og støtter delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi den forbinder PTSD med ændret kropsbevidsthed og fund i den anteriore insula og den mediale præfrontale cortex. Den støtter også delvist autonom regulering og delvist drive-states, altså kropsbaserede overlevelsessignaler som aktivering, nedlukning, åndenød eller åndedrætstrang, smerte eller skift i energi, fordi reviewet har fokus på indre kropssignaler og emotionsregulering.

Overordnet set støtter denne artikel, fra et ISA-perspektiv, et vigtigt tidligt led i “Malignant Complex Bottom-Up Pathway”, men ikke hele kæden. Den hjælper med at vise, hvordan et skjult traumeformet mønster kan bæres gennem forstyrret kropssansning og svækket emotionsregulering, før fuld reflekteret selvbevidsthed er på plads.

Reference

Leech, K., Stapleton, P., & Patching, A. (2024). A roadmap to understanding interoceptive awareness and post-traumatic stress disorder: A scoping review. Frontiers in Psychiatry, 15, 1355442. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1355442

24. Leon, A., et al. (1994)

Studiet

Leon et al.s artikel fra 1994 viser, at mastceller, som er immunceller involveret i inflammation, kan syntetisere, lagre og frigive nerve growth factor, eller NGF, et signalmolekyle som især er kendt for at hjælpe nerveceller med at vokse og overleve. Forskerne fandt NGF messenger-RNA i mastceller fra rotters bughule, så NGF inde i mastcellernes rum ved hjælp af antistoffarvning og viste, at væske påvirket af mastceller indeholdt biologisk aktivt NGF.

Sagt enkelt reagerede cellerne ikke kun på NGF omkring dem. De lavede og frigav det selv. Det er vigtigt, fordi det giver et konkret eksempel på neuroimmun cross-talk, altså en tovejs-interaktion mellem nervesystemet og immunsystemet, især ved skade og inflammation.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv understøtter dette studie en smal, men vigtig del af bottom-up-pathwayen. Det stemmer overens med ISA’s bredere idé om, at dysregulering på kropsniveau kan begynde under almindelig egoisk selvbevidsthed og kan indebære reel interaktion mellem nervesystemet og immunsystemet.

Det understøtter sandsynligheden af ISA’s Malignant Complex Bottom-Up Pathway ved at vise en konkret biologisk bro mellem nerverelateret signalering og immunaktivering. Med ISA-sprog gør det det lettere at argumentere for, at kroppen og overlevelsessystemerne er primære former for bevidsthed, mens kognition er sekundær.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, understøtter dette studie tydeligst immunsignalering. Det understøtter også delvist nerve-krop-interaktion, fordi NGF er et nerverelateret vækstsignal, og mastceller er immunceller. Værdien af denne artikel er ikke, at den beviser hele ISA-kæden. Dens værdi er, at den viser én reel mekanisme inde i kæden.

Reference

Leon, A., et al. (1994). Nerve growth factor and mast cell regulation. Journal of Experimental Medicine, 179(4), 1317–1326.

25. Lyons-Ruth, Chasson, Khoury, og Ahtam (2024)

Studiet

Denne oversigtsartikel ser på, hvordan meget tidlig stress i spædbarnsalderen kan forme amygdala, et hjerneområde der er vigtigt for trusselsrespons, i en periode med meget hurtig hjerneudvikling. Forfatterne sammenligner tre typer evidens:

• gnaverstudier om lav moderlig omsorg, altså for lidt pleje og beroligelse fra moderen, og moderlig aversion, altså afvisende eller stresspræget moderadfærd
• forskning om trussel versus deprivation hos ældre børn, altså forskellen mellem udsættelse for fare og fravær af nødvendig omsorg eller støtte
• en lille, men voksende mængde forskning om menneskelige spædbørn, som forbinder omsorg, kortisol, kroppens vigtigste stresshormon, og amygdalaudvikling, altså vækst i et hjerneområde der er vigtigt for trusselsopdagelse og følelsesmæssig betydningsmarkering

De argumenterer for, at disse fund passer bedst med en udviklingsmæssig saliensmodel, hvor det stærkeste trusselsignal i spædbarnsalderen er omsorgspersonens fravær eller utilgængelighed. I spædbarnsalderen er barnets største overlevelsesproblem som regel ikke, at “nogen angriber min krop.” Det er, at “den person, der holder mig i live, ikke er tilgængelig nok.” Fordi spædbørn er så afhængige, kan for lidt omsorg, beroligelse eller stabil tilstedeværelse blive registreret som den vigtigste form for fare i spædbarnets stressystem. Forfatterne kalder dette en udviklingsmæssig saliensmodel, hvilket betyder, at den type fare hjernen behandler som vigtigst, ændrer sig med alderen. I spædbarnsalderen kan den stærkeste trussel være for lidt omsorg eller utilgængelige omsorgspersoner. Senere bliver stressystemet mere følsomt over for tydeligere ydre farer, som at blive såret, angrebet eller udsat for vold. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at tidlig trussel kan begynde før sprog og før tydelig autobiografisk hukommelse, men stadig påvirke senere følelsesmæssigt dysregulerede reaktioner, også i situationer der ikke er voldelige.

ISA-relevans

Set fra ISA støtter dette studie én tidlig del af Malignant Complex bottom-up pathway. Artiklen er forenelig med ISA’s påstand om, at dysregulering kan begynde i meget tidlig saliens og tilknytningsrelateret trussel under den kognitive bevidsthed og fortsætte ind i voksenlivet.

Dette studie støtter tydeligst hjerne- og trusselsbearbejdning. Det har direkte fokus på amygdalaudvikling og på, hvad der udgør tidlig trussel. Det støtter delvist endokrin eller stresshormonel regulering, fordi det drøfter spædbarns kortisol i relation til omsorg og amygdalaudfald. Det støtter kun indirekte driftstilstande, især kontaktsøgning, distress, kamp, flugt eller frys, fordi artiklen argumenterer for, at forskellige former for tidlig trussel kalder på forskellige defensive responser. Det fastslår heller ikke direkte autonom regulering, selv om modellen passer godt med senere teorier om autonom regulering.

For ISA’s bredere bottom-up-påstand er dette nyttigt, fordi det peger på en livsfase, hvor saliens, stress og tilknytningssignaler kan blive til ubevidste prediction errors. I almindeligt sprog betyder det, at kroppen og overlevelsessystemet kan registrere fare, hvor der ikke er nogen. Det passer med ISA’s syn på, at senere psykisk og fysisk dysregulering fra et Malignant Complex kan vokse frem fra tidlig nonverbal organisering.

Reference

Lyons-Ruth, K., Chasson, M., Khoury, J., & Ahtam, B. (2024). Reconsidering the nature of threat in infancy: Integrating animal and human studies on neurobiological effects of infant stress. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 163, 105746. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2024.105746

26. McEwen (1998)

Studiet

Oversigtsartiklen forklarer, at stressmediatorer, altså kroppens stresskemikalier og signaler, hjælper os med at tilpasse os på kort sigt. Men ved komplekse traumelignende erfaringer kan de samme mediatorer begynde at gøre skade i stedet for at beskytte, hvis de forbliver aktive for længe, bliver aktiveret for ofte eller udløses på de forkerte tidspunkter. Denne langsigtede og gradvise nedslidning eller skade er en del af det, McEwen kaldte allostatisk belastning, altså den samlede pris ved kronisk tilpasning, som bliver uhensigtsmæssig. Det er vigtigt, fordi det viser, at kroppens overlevelsessystem kan blive en del af sygdomsprocessen, når reguleringen bliver kronisk og overbelastet.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv passer dette studie stærkt med den overordnede bottom-up-idé om, at kropsbaserede overlevelsessystemer kommer før kognition. McEwens stressbiologiske model er i overensstemmelse med den rækkefølge. Det beviser ikke direkte ISA som helhed, men det støtter et vigtigt led i kæden: Kronisk stressfysiologi kan bevæge sig fra tilpasning over i ubevidst dysregulering.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, støtter artiklen tydeligst endokrin regulering, altså stresshormonregulering. Den støtter også delvist autonom regulering, fordi stressmediatorer er en del af kroppens større overlevelsesrespons, og den støtter delvist immunsignalering, fordi kronisk stressbiologi er en mulig vej til gradvis nedslidning i hele kroppen. Den støtter også delvist hjerne- og trusselsbearbejdning i bred forstand, fordi vurdering og regulering af stress er centrale i modellen, men det er ikke en traume-kredsløbsartikel og kortlægger ikke specifikke trusselsnetværk i detaljer. For ISA gør det McEwen til en vigtig støtte-kilde inden for stressbiologi, men stadig kun som ét led i den fulde kæde.

Reference

McEwen, B. S. (1998). Protective and damaging effects of stress mediators. New England Journal of Medicine, 338(3), 171–179.

27. McLaughlin, DeCross, Jovanovic, og Tottenham (2019)

Studiet

McLaughlin og kolleger gennemgik, hvordan modgang i barndommen kan føre til senere psykopatologi, altså psykiske vanskeligheder eller lidelser. De fremhævede tre hovedveje:

Trusselsrelaterede skævheder i social informationsbearbejdning, altså en tendens til at læse mere fare ind i sociale signaler
Stærkere følelsesmæssig reaktivitet med svagere regulering, altså at følelser stiger hurtigt og er sværere at falde til ro i
Forstyrret belønningsbearbejdning, altså at almindelig belønning kan føles svagere eller mindre tilfredsstillende

De argumenterede også for, at følelsesmæssig læring, altså hvordan hjernen lærer fare, tryghed og belønning, er et vigtigt næste skridt i forståelsen af, hvordan modgang bliver til senere lidelse.

I almindeligt sprog peger artiklen på, at tidlig modgang kan indstille systemet til at forvente fare, kæmpe med følelser og miste noget af sin normale tiltrækning mod sund belønning. Det er vigtigt, fordi det placerer problemet tæt på affekt og læringssystemer, ikke på tænkning, dovenskab eller mangel på samvittighedsfuldhed.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv passer dette studie til den tidlige del af bottom-up-modellen, hvor følelsesmæssig signalering kommer før kognitiv fortolkning.

Set fra et ISA-perspektiv støtter studiet ideen om, at et Malignant Complex begynder som et skjult psykogenisk mønster af smerte, frygt og forsvar, formet af tidlige overvældende eller traumelignende oplevelser. Fordi McLaughlin-gennemgangen placerer forstyrrelsen i trusselsbias, følelsesmæssig reaktivitet, reguleringsvanskeligheder og belønningslæring før eksplicit kognition, er det sandsynligt, at egoet bliver organiseret af det dybere mønster uden endnu tydeligt at vide det.

Dette studie støtter mest klart hjerne- og trusselsbearbejdning. Det støtter også ændret belønning og motivation. Det støtter den bredere ISA-påstand om, at kognition kan være nedstrøms, fordi artiklen placerer forstyrrelsen tættere på følelsesmæssig læring end på eksplicit overbevisning alene. Artiklen støtter altså den tidlige del af ISA’s pathway, men ikke de senere helkropslige påstande.

Reference

McLaughlin, K. A., DeCross, S. N., Jovanovic, T., & Tottenham, N. (2019). Mechanisms linking childhood adversity with psychopathology: Learning as an intervention target. Behaviour Research and Therapy, 118, 101–109. https://doi.org/10.1016/j.brat.2019.04.008

28. Michopoulos, V., et al. (2017)

Studiet

Michopoulos og kolleger undersøgte inflammation ved posttraumatisk stresslidelse, hvilket betyder, at de så på, om PTSD kan indebære immunaktivitet og ikke kun traume i kognitiv hukommelse, fortælling eller apperceptiv frygt. Artiklen støtter opfattelsen af, at trusselsforbundet lidelse kan omfatte inflammatoriske forandringer i kroppen. Sagt i almindeligt sprog kan personen bære på kropslig reaktivitet samtidig med årvågenhed og psykisk belastning. Det er vigtigt, fordi det placerer en del af problemet i kroppens systemer såvel som i den levede psykiske lidelse. Det er også med til at vise, at PTSD ikke kun er en fortælling, sindet fortæller sig selv.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette en vigtig del af bottom-up-modellen: Immunsignalering kan omfatte kropslig inflammatorisk reaktivitet.

Set fra et ISA-perspektiv er et Dissociation Field en afspaltet mental zone eller en beskyttende barriere, som hjælper med at holde overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Psychogenic Transduction betyder, at uforløst følelsesmæssig konflikt kan blive omsat til kropslige symptomer. Michopoulos-artiklen nævner ikke nogen af disse processer direkte. Alligevel kan den passe indirekte med dem, fordi studiet støtter idéen om, at trusselsforbundet lidelse kan vise sig i kroppen gennem inflammatorisk aktivitet og ikke kun gennem bevidst tænkning eller verbal rapportering.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up-påstand, støtter dette studie tydeligst immunsignalering. Det kan delvist støtte hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi artiklen handler om trusselsforbundet dysregulering, men uden direkte at kortlægge specifikke hjernekredsløb. Det kan også delvist støtte endokrin og autonom regulering, fordi inflammation i denne litteratur ofte indgår i et bredere stressresponsbillede, men den forbindelse er indirekte her. Dette studie støtter én vigtig gren af ISA’s pathway, men ikke hele kæden i sig selv.

Reference

Michopoulos, V., et al. (2017). Inflammation in post-traumatic stress disorder. Journal of Neuroendocrinology, 29(10), e12470.

29. Miller (2025)

Studiet

Miller gennemgik evidens for, at nogle tilfælde af svær depression i væsentlig grad kan være drevet af inflammation, hvilket vil sige immunaktivitet, der forbliver for høj eller bliver fejlrettet. Artiklen forklarer, at inflammatoriske påvirkninger kan ændre neurotransmittere, som er hjernens kemiske signalstoffer, og neurokredsløb, som er de hjernebaner, der hænger sammen med humør og adfærd.

Den beskriver også, at blokering af inflammatoriske cytokiner, som er immunforsvarets signalproteiner, kan mindske depressive symptomer hos nogle deprimerede patienter.

Højere inflammatoriske biomarkører, som er målbare tegn på inflammation i kroppen, var knyttet til en symptomklynge, der især omfatter anhedoni, træthed og psykomotorisk hæmning, men disse markører findes kun hos en undergruppe af deprimerede personer. Dette er vigtigt, fordi det tyder på, at svær depression ikke altid er den samme slags problem hos alle. Nogle mennesker kan have en form for depression, der i højere grad hænger sammen med inflammation og kropslig immunaktivitet end andre. Det støtter en mere præcis måde at forstå depression på, i stedet for at behandle alle tilfælde som én og samme tilstand.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie én vigtig del af bottom-up-modellen, men kun én del. Artiklen støtter direkte idéen om, at noget depression kan være knyttet til immunsignalering og kropslig dysregulering snarere end kun til tankeindhold. I ISA-termer er det i overensstemmelse med den bredere påstand om, at kognition kan være nedstrøms.

Artiklen beviser ikke direkte ISA’s egne begreber, men den giver mainstream psykiatrisk støtte til påstanden om, at noget depressiv lidelse er biologisk særskilt på en måde, der påvirker humør, energi, motivation og hæmning.

Studiet støtter immunsignalering tydeligt. Det støtter delvist forandringer på hjerneniveau, fordi det drøfter neurokredsløb og neurotransmittere. Det støtter også delvist kropsbaserede overlevelsestilstande knyttet til lav energi, lav motivation og hæmning, fordi anhedoni, træthed og psykomotorisk hæmning er centrale i den inflammatoriske undergruppe.

Miller støtter direkte en inflammatorisk undertype af depression og dermed også heterogenitet i depression. Set fra et ISA-perspektiv støtter dette den bredere bottom-up-påstand om, at kropsbaseret immundysregulering kan forme psykisk lidelse før kognition. Det støtter ét vigtigt led i kæden, især det immunologiske og symptomatiske mønster, mens resten her stadig er teoretisk eller kun indirekte understøttet.

Reference

Miller, A. H. (2025). Advancing an inflammatory subtype of major depression. American Journal of Psychiatry, 182(6), 516–524. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20250289

30. Miller og Raison (2016)

Studiet

Miller og Raison gennemgik forskning i, hvordan inflammation, hvilket vil sige aktivering af immunsystemet, kan være med til at drive nogle former for depression. De argumenterer for, at processen er systemisk, hvilket betyder, at immunsystemet, hjernen og kroppens stressystem arbejder sammen, i stedet for at der kun er én isoleret årsag. Oversigten forklarer, at psykosocial stress kan aktivere inflammatoriske baner, og at disse signaler derefter kan nå hjernen og påvirke neurotransmittere, som er hjernens kemiske signalstoffer, og neurokredsløb, som er de hjernebaner, der hænger sammen med humør, trussel og motivation.

Den beskriver også glukokortikoidresistens, hvilket betyder, at kroppen bliver mindre følsom over for vigtige stresshormoner, som normalt hjælper med at dæmpe inflammation. Dette er vigtigt, fordi det tyder på, at depression kan vokse frem af samspillende immunologiske, endokrine og hjerne-kropslige kredsløb snarere end af kognition alene.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter denne oversigt en vigtig del af den bredere bottom-up-model. Den er i overensstemmelse med idéen om, at kroppen og overlevelsessystemerne er de primære drivkræfter, som former kognition. Artiklen støtter direkte immunsignalering, støtter stærkt endokrin eller stresshormonel regulering gennem glukokortikoid-signalering og glukokortikoidresistens, og støtter delvist autonom regulering, fordi den forbinder psykosocial stress med kamp-eller-flugt-aktivering, katekolaminer, hjertefrekvens og blodtryk. Den støtter også hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi den beskriver undgåelse, alarm, angst, amygdala-relaterede trusselskredsløb og reducerede belønnings- og motivationsbaner.

Driftstilstande støttes delvist, fordi artiklen forbinder inflammation med lav motivation, anhedoni, hvilket betyder nedsat evne til at føle lyst eller glæde, ændringer i aktivering, årvågenhed og energibesparende adfærdstilstande.

Set fra et ISA-perspektiv er dette også i overensstemmelse med Psykogen Transduktion, fordi oversigten viser en plausibel vej, hvor stressknyttet immunaktivering, glukokortikoid-forstyrrelse og ændringer i hjernen kan bevæge sig over i depressive symptomer som træthed, alarm, lav motivation, tilbagetrækning eller hæmning, uden at personen nødvendigvis ved, at et dybere traume-lignende styringsmønster fra et Malignt Kompleks er aktivt.

Denne oversigt er stærkere end et simpelt cytokin-argument. Den støtter et større systembillede, hvor immunsignaler, stresshormoner, autonom aktivering og hjernekredsløb indgår i ét samlet reguleringsnetværk. Dette støtter den bredere påstand om, at dysregulering kan forplante sig gennem psyko-neuro-immune-endokrine-autonome baner, før fuld bevidst selvforståelse er på plads. Samlet set støtter oversigten et vigtigt nedstrøms led i ISA’s pathway, især det led, hvor immunaktivering, stressfysiologi og hjernefunktion kobles sammen.

Reference

Miller, A. H., & Raison, C. L. (2016). The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews Immunology, 16(1), 22–34. https://doi.org/10.1038/nri.2015.5

31. Miller, Chen, og Zhou (2007)

Studiet

Dette review undersøgte, hvad langvarig stress gør ved HPA-aksen, som er kroppens vigtigste stresshormonsystem, der forbinder hjernen, hypofysen og binyrerne. Forfatterne viste, at kronisk stress ikke altid bare får dette system til at køre i for højt gear. Hos nogle mennesker kan stressaktiviteten stige, men hos andre kan den blive fladere, falde eller miste sin normale døgnrytme og feedback-regulering. Det betyder, at kronisk stress kan omorganisere timing, rytme og regulering, ikke kun intensitet. Det er vigtigt, fordi nogle sygdomsmønstre kan skyldes dysrytmi og dårlig koordinering i stresssystemet, ikke kun “for meget stress”.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv understøtter dette studie ét vigtigt led i den bottom-up bane. Det er mest relevant for endokrin regulering eller stresshormonregulering. Det stemmer overens med ISA’s idé om, at kroppens overlevelsessystemer kommer før kognition. Sagt enkelt kan systemet være dysreguleret, før personen tydeligt kan tænke over hvorfor. ISA’s bredere bottom-up orientering ser udtrykkeligt den følelsesmæssige signalering fra et Malignant Complex som noget, der kommer før senere kognitiv fortolkning.

Set fra et ISA-perspektiv passer studiet med idéen om et Malignant Complex, altså et skjult mønster af smerte, frygt og forsvar, som kan blive et rigidt organiserende system. Det stemmer overens med ISA’s påstand om, at et ubevidst forsvarsmønster kan være med til at fastholde en usund stressrytme i stedet for at lade systemet opdatere sig.

Studiet passer også med ISA’s idé om et Dissociation Field, som her kan forklares som en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, der hjælper med at holde overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Set fra et ISA-perspektiv er det plausibelt, at en person kan vise ændret HPA-timing og feedback, mens vedkommende kun er delvist bevidst om den dybere følelsesmæssige kilde og det skjulte organiserende mønster nedenunder.

Dette studie understøtter også Psychogenic Transduction, altså processen hvor uforløst følelsesmæssigt materiale kan blive omdannet til kropslige symptomer gennem stress-, autonome, endokrine, immunologiske og hjerne-krop baner. ISA definerer Psychogenic Transduction som uforløst materiale fra Instinctual Consciousness (IC), der bliver ledt over i kropslig dysregulering, når en Protective Ego Construct (PEC) blokerer for en mere fuld integration. Dette review beviser ikke direkte hele denne ISA-mekanisme. Men det understøtter den snævrere idé om, at kronisk stress kan forvride den endokrine kanal på en vedvarende og ikke-lineær måde. I ISA-termer gør det det lettere at se, hvordan kropslige symptomer kan afspejle et dybere regulatorisk mønster snarere end en simpel fejl i én enkelt variabel.

Når det gælder ISA’s bredere bottom-up påstand, understøtter dette studie stærkt endokrin regulering eller stresshormonregulering. Det understøtter kun delvist immunsignalering, og kun indirekte, fordi HPA-rytme og glukokortikoid kontrol har betydning for inflammation, men immunudfald er ikke hovedfokus her. Det understøtter også delvist drive-states, især energi, træthed, søvntiming og stressreaktivitet, fordi disse kan formes af endokrin rytme. Det fastslår ikke direkte hjerne- og trusselsbearbejdning, autonom regulering eller interoception, selv om alle tre kan være koblet længere nede i et større systemisk model.

Reference

Miller, G. E., Chen, E., & Zhou, E. S. (2007). If it goes up, must it come down? Psychological Bulletin, 133(1), 25–45.

32. Miller og Cole (2012)

Studiet

Miller og Cole undersøgte unge, der havde været udsat for belastende modgang i barndommen, og så på, om depression og inflammation dukkede op sammen senere i livet. Inflammation betyder aktivitet i immunsystemet, som kan stige, når kroppen er under stress eller belastning. De fandt, at depression og inflammatorisk aktivitet klyngede sig sammen hos de unge, der tidligere havde været udsat for modgang. Det tyder på, at tidlige belastninger kan blive biologisk indlejret, hvilket betyder, at byrden kan vise sig både følelsesmæssigt og kropsligt på samme tid. Studiet er vigtigt, fordi det peger på en reel forbindelse mellem sind og krop, ikke kun en ændring i tanker eller humør. Det viser en sammenhæng, ikke et fuldt bevis for årsag.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie den bredere bottom-up-påstand om, at kroppens og de instinktuale overlevelsessystemer kommer før kognition. I denne model kan en person først bære en belastning på kropsligt niveau, såsom inflammatorisk stress, lav energi eller følelsesmæssig tyngde, og først senere danne en fortælling om, hvad der er galt. Det stemmer overens med ISA’s bredere syn på Malignant Complexes og Protective Ego Constructs (PEC) som et systemisk styringslag snarere end en simpel tankefejl.

Set fra et ISA-perspektiv er Malignant Complex det mulige skjulte udgangspunkt her: et traume-lignende psykogent kompleks, altså et begravet mønster af smerte, frygt og forsvar, som blev dannet under tidlig modgang og senere fortsætter med at forme både følelser og krop. Omkring dette kan der dannes et Protective Ego Construct (PEC) som en delpersonlighed, en beskyttende selvtilstand, der forsøger at bevare psykogen homeostase, altså en velkendt indre balance, selv når den balance er usund.

Det ego-forhold, der passer bedst til dette studie, er Unidentified. Grunden er, at studiet viser, at depression og inflammation klynger sig sammen, men det viser ikke, at de unge tydeligt kendte det dybere mønster, der organiserede belastningen. Set fra et ISA-perspektiv kan personen mærke lidelsen uden endnu at genkende det underliggende Malignant Complex.

I forhold til ISA’s bredere bottom-up-påstand støtter dette studie tydeligst immunsignalering, fordi inflammation var en del af fundet. Det støtter delvist endokrin regulering eller stresshormonregulering, fordi belastende modgang i barndommen ofte påvirker stressbiologien, men dette studie målte ikke hormoner direkte. Det berører kun indirekte drive-states som energi, smerte, motivation, shutdown eller arousal, fordi depression kan påvirke disse tilstande, men studiet kortlagde dem ikke direkte. Derfor er dette, set fra et ISA-perspektiv, en af de stærkere indirekte passager til Malignant Complex Bottom-Up Pathway.

Reference

Miller, G. E., & Cole, S. W. (2012). Clustering of depression and inflammation in adolescents previously exposed to childhood adversity. Biological Psychiatry, 72(1), 34–40. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.02.034

33. Nagpal, Gleichauf, og Ginsberg (2013)

Studiet

Nagpal og kolleger samlede resultater fra publicerede studier om hjertefrekvensvariabilitet, eller HRV, hos personer med PTSD. HRV betyder de små variationer i tidsrummet mellem ét hjerteslag og det næste. HRV bruges som et vindue ind til det autonome nervesystem, altså kroppens automatiske reguleringssystem, og især til vagal aktivitet, som er den beroligende indflydelse, der er forbundet med vagusnerven.

I deres metaanalyse havde personer med PTSD lavere højfrekvent HRV, hvilket betyder mindre af den rolige og fleksible hjerterytme, som normalt forbindes med vagusnerven, den vigtigste nerve for at hjælpe kroppen med at falde til ro og komme sig efter stress. De havde også lavere RMSSD, som er et almindeligt HRV-mål baseret på de helt små tidsforskelle mellem ét hjerteslag og det næste. Sagt mere enkelt betyder lavere RMSSD som regel, at hjertet tilpasser sig mindre fleksibelt fra øjeblik til øjeblik.

Samtidig havde de en højere puls, hvilket betyder, at kroppen havde tendens til at forblive mere aktiveret selv i hvile, og en højere LF/HF-ratio. Denne ratio sammenligner to forskellige frekvensbånd i HRV og er ofte blevet brugt som et groft mål for balancen mellem kroppens “kamp-eller-flugt”-side og dens “hvile-og-regulering”-side. Den ratio skal dog tolkes med forsigtighed, fordi den lavfrekvente (LF) del ikke afspejler ét rent og entydigt system i sig selv. Senere reviews tydede på, at LF-baserede fund var mindre stabile end de stærkere fund for højfrekvent HRV og RMSSD.

Hvorfor betyder det noget? Fordi det tyder på, at PTSD ikke kun handler om belastende minder, frygt eller bevidste tanker. Det kan også indebære en krop, som har sværere ved at skifte over i en rolig og reguleret tilstand.

Sagt helt enkelt kan nervesystemets rytme forblive forskudt i retning af belastning, og det mønster kan måles i selve timingen mellem hjerteslagene.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv kan dette støtte én vigtig del af “Malignant Complex Bottom-Up Pathway for Idiopathic Psychological and Physical Dysregulation.” Et Malignant Complex er i ISA-sprog en skjult mønsterdannelse af smerte, frygt og forsvar, som er formet gennem traumelignende erfaringer. Studiet er foreneligt med tanken om, at et dybere smertemønster først kan vise sig gennem autonom rytme i hjerteslaget, snarere end kun på grund af ydre stressorer.

Set fra et ISA-perspektiv passer studiet også med idéen om et Dissociation Field, altså en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, som holder overvældende materiale delvist uden for bevidstheden. Dette skyldes, at artiklen målte HRV snarere end overbevisninger, fortællinger eller identitet.

Set fra et ISA-perspektiv kan dette også støtte Psychogenic Transduction, altså at uforløst følelsesmæssigt materiale kan blive omsat til kropslig dysregulering gennem stress- og hjerne-krop-baner. Men støtten er snæver. Studiet støtter tydeligt autonom regulering, fordi HRV er et autonomt mål. Det støtter delvist interoception, altså sansningen af kroppen indefra, fordi ændret autonom tone i hjerteslaget kan forme, hvad en person mærker inde i kroppen, men interoception blev ikke målt direkte. Det kan også delvist passe med drivtilstande som aktivering, nedlukning, åndedrætsuro, energi eller smerte, fordi autonom tone kan påvirke disse tilstande, men studiet målte dem ikke.

Studiet giver reel støtte til den autonome del af ISA’s bottom-up-pathway, men ikke til hele kæden. Det er med til at begrunde, at vagal rytme og autonom fleksibilitet kan behandles som meningsfulde markører for nervesystemets tilstand inden for bredere regulatoriske kredsløb.

Reference

Nagpal, M., Gleichauf, K., & Ginsberg, J. P. (2013). Heart rate variability in PTSD: A meta-analysis. Depression and Anxiety, 30(3), 217–226.

34. Nardi, A. E., et al. (2009)

Studiet

Nardi, Freire og Zins oversigtsartikel fra 2009 om paniklidelse og kontrol af vejrtrækning undersøgte, hvordan panik hænger sammen med respiratorisk fysiologi, altså de kropssystemer der regulerer vejrtrækning og kuldioxid. De fandt, at:

paniklidelse ofte er knyttet til respiratoriske symptomer
stimulering af vejrtrækningen ofte forekommer under panikanfald
mange patienter viser øget følsomhed over for kuldioxid, eller CO2, som er en central gas i reguleringen af vejrtrækningen
der er tegn på subtile ændringer i vejrtrækning og kroppens homeostase, altså små forskydninger i kroppens normale selvregulering, selv uden for egentlige panikanfald

Forfatterne drøftede desuden et frygtnetværk, altså sammenkoblede hjerneområder der indgår i alarm- og trusselsbearbejdning, som omfatter områder som amygdala, hippocampus, medial præfrontal cortex, hypothalamus og hjernestammeregioner med relation til vejrtrækning. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at intens frygt kan opstå ud fra problemer i kroppens regulering og hjerne-kropslige alarmkredsløb, før kognition kommer ind i billedet.

ISA-relevans

Ud fra et ISA-perspektiv understøtter dette studie den bredere bottom-up påstand om, at kroppen og overlevelsessystemerne kommer før kognition. Nardis respiratoriske oversigtsartikel fra 2009 understøtter ISA-princippet om, at respiratorisk ustabilitet kan forme intense frygttilstande og styrke en bottom-up forståelse af regulering.

Ud fra et ISA-perspektiv er Dissociation Field en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, der hjælper med at holde overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Denne oversigt måler ikke dissociation direkte. Alligevel er den indirekte forenelig med den idé, fordi artiklen peger på, at respiratorisk alarm og frygt kan begynde, før der er fuld refleksiv forståelse på plads.

Denne artikel understøtter den tidlige del af ISA’s kæde for Psychogenic Transduction, især den respiratoriske og autonome side, men ikke hele den multisystemiske omdannelse.

Studiet understøtter tydeligst autonom regulering, interoception, altså sansningen af kroppen indefra, og drive-states som vejrtrækningspres, lufthunger og paniklignende aktivering. Det understøtter også delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi det drøfter et frygtnetværk knyttet til vejrtrækning og alarm. ISA’s drive-state-model understøttes derfor her primært på det respiratoriske kanalniveau, ikke på tværs af hele pathwayen.

Samlet set understøtter dette studie, set fra et ISA-perspektiv, påstanden om, at paniklignende dysregulering kan bevæge sig opad fra kropslig regulering til bevidst frygt. Det giver dermed et plausibelt bottom-up indgangspunkt til ISA’s “Malignant Complex Bottom-Up Pathway for Idiopathic Psychological and Physical Dysregulation,” især hvor respiratorisk ustabilitet kan fungere som en tidlig kropslig bærer af uforløst belastning.

Reference

Nardi, A. E., et al. (2009). Panic disorder and respiratory physiology. CNS Drugs, 23(1), 1–17.

35. Osimo, Baxter, Lewis, Jones, og Khandaker (2019)

Studiet

Osimo og kolleger gennemgik 37 studier med 13.541 deprimerede patienter og 155.728 kontrolpersoner. De fokuserede på C-reaktivt protein, eller CRP, som er en blodmarkør, der ofte bruges til at vurdere inflammation. De fandt, at 27 % af de deprimerede patienter havde CRP over 3 mg/L, som er en almindelig grænse for lavgradig inflammation, og at 58 % havde CRP over 1 mg/L, hvilket tyder på en mildere forhøjelse. Sammenlignet med matchede raske kontrolpersoner havde deprimerede patienter større sandsynlighed for at vise disse forhøjede CRP-niveauer. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at depression ikke er ét enkelt biologisk mønster. For en betydelig undergruppe kan immunaktivering være en del af billedet.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv kan dette studie understøtte en vigtig del af bottom-up-modellen. ISA’s grundlæggende orientering siger, at følelsesmæssig signalering kan komme før senere kognitiv fortolkning, og at en persons lidelse kan være formet af kropslige systemer og overlevelsessystemer, før kognition kommer ind i billedet.

Studiet er foreneligt med muligheden for, at uforløst indre konflikt kan bevæge sig ned i kroppens systemer, mens personen hovedsageligt oplever den senere tilstand som et humør, det vil sige at føle sig deprimeret, udmattet, affladet eller belastet, mens det dybere mønster forbliver uden for selvbevidsthed.

Samlet set styrker dette studie ISA’s undergruppelogik. Det understøtter idéen om, at depression er heterogen, og at en vigtig undergruppe kan involvere inflammatorisk dysregulering frem for en forklaring, der passer til alle.

Reference

Osimo, E. F., Baxter, L. J., Lewis, G., Jones, P. B., & Khandaker, G. M. (2019). Prevalence of low-grade inflammation in depression: A systematic review and meta-analysis of C-reactive protein levels. Psychological Medicine, 49(12), 1958–1970. https://doi.org/10.1017/S0033291719001454

36. Pariante og Lightman (2008)

Studiet

Oversigtsartiklen ser på HPA-aksen, som er kroppens vigtigste stresshormonsystem, der forbinder hypothalamus, hypofysen og binyrerne. Forfatterne forklarer, at et af de mest konsistente biologiske fund ved svær depression er hyperaktivitet i HPA-aksen, hvilket betyder, at stressystemet ofte kører for højt. De beskriver også svagere feedback-kontrol fra glukokortikoider, som er stresshormoner som kortisol, der normalt hjælper med at dæmpe dette system. Oversigtsartiklen argumenterer videre for, at dette mønster kan være mere end et resultat af depression. Det kan også være en risikofaktor formet af tidlig livsstress og genetisk sårbarhed, hvilket er vigtigt, fordi det placerer en del af depressionen i kroppens regulering, ikke kun i kognition.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie en vigtig del af “Malignant Complex Bottom-Up Pathway”. Artiklen beviser ikke direkte ISA-konstrukter, men den er forenelig med tanken om, at når en persons system gennem længere tid er blevet rekrutteret ind i trussel, nederlag eller overbelastning, kan endokrin dysregulering være med til at holde hele mønstret i gang.

Oversigtsartiklen passer også med idéen om ISA’s Dissociation Field, som er en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, der hjælper med at holde overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Artiklen undersøger ikke dissociation direkte. Alligevel er den forenelig med muligheden for, at en person kan føle sig deprimeret, stresset, flad eller udmattet, mens den dybere organiserende konflikt forbliver delvist skjult.

Set fra et ISA-perspektiv er det her, Psychogenic Transduction kan være relevant, hvilket betyder, at uforløst følelsesmæssigt materiale kan blive omsat til kropslige symptomer gennem stress-, endokrine, immunologiske, autonome og hjerne-krop-baners processer. Denne oversigtsartikel støtter tydeligst den endokrine gren af denne mulige omsætningsproces, og den støtter delvist en immunologisk forbindelse gennem glukokortikoidresistens og inflammation.

I forhold til ISA’s bredere bottom-up-påstand støtter denne oversigtsartikel stærkt endokrin eller stresshormonel regulering. Den støtter delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi forfatterne beskriver HPA-aktivitet som noget, der former hukommelse, følelsesmæssig vurdering og hjernefunktion. Den støtter delvist immunsignalering, fordi de diskuterer glukokortikoidresistens og muligheden for relateret inflammation. Den støtter også delvist autonom regulering, fordi oversigtsartiklen henviser til fund af stærkere ACTH- og pulsresponser under psykosocial stress hos voksne med tidlig modgang og depression. Den støtter kun delvist drive-states som lav energi, shutdown eller reduceret motivation i bred forstand, fordi disse tilstande passer indirekte til modellen, men artiklen målte ikke direkte specifikke drive-state-kanaler.

Reference

Pariante, C. M., & Lightman, S. L. (2008). The HPA axis in major depression: Classical theories and new developments. Trends in Neurosciences, 31(9), 464–468. https://doi.org/10.1016/j.tins.2008.06.006

37. Porges (2011)

Studiet

Porges argumenterede for, at autonom tilstand, altså kroppens indbyggede reguleringstilstand, er med til at forme langt mere end blot hjerterytmen. I hans ramme er den også med til at forme følelsesregulering, tilknytning, kommunikation og forsvarsrespons. Grundideen er, at kroppen først skifter ind i en tilstand af tryghed, mobilisering eller nedlukning, og at denne tilstand derefter ændrer, hvordan en person relaterer, føler og reagerer. Det er vigtigt, fordi det forbinder fysiologi, relation og følelser i én model i stedet for at behandle dem som adskilte problemer. En nyere oversigt fra 2025 af Porges gentager denne samme grundlæggende pointe, især idéen om, at autonom organisering er med til at forme social adfærd og trusselsrespons.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie stærkt autonom regulering og støtter delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi det forbinder kropslig tilstand med forsvar, tryghed og social adfærd. Det støtter også delvist interoception, altså sansningen af kroppen indefra, fordi modellen antager, at den oplevede kropslige tilstand betyder noget, selv om interoception i sig selv ikke var det primære mål for undersøgelsen. Det støtter også delvist drive-states, især nedlukning, arousal, vejrtrækningsrelateret hastværk og social kontakt, fordi ISA’s egen drive-state-model behandler kropslige signaler som nedstrøms udtryk for dybere uforløst materiale. Det støtter også delvist endokrin regulering eller stresshormonregulering. Dette studie kan støtte den autonome forende af denne proces, men det viser ikke direkte hele kæden.

ISA anerkender også en vigtig forsigtighed. Nyere kritisk litteratur har argumenteret for, at centrale dele af polyvagal teori er for simple eller ikke tilstrækkeligt understøttet anatomisk og fysiologisk, især påstande om, hvordan forskellige vagale centre entydigt svarer til komplekse sociale og defensive tilstande. En ekspertkommentar fra 2026 rapporterede, at 39 inviterede specialister anfægtede centrale polyvagale påstande, og tidligere oversigter har hævdet, at teoriens grundlæggende præmisser var uholdbare eller stærkt usandsynlige. Samtidig støtter nyere oversigter om vagusnerven stadig den bredere idé om, at vagusnerven er vigtig for reguleringen mellem hjerne og krop, samtidig med at de understreger, at den er bidirektionel, altså afferent og efferent, og ikke blot en enkel ensrettet beroligende bremse. Set fra et ISA-perspektiv er Porges derfor stadig nyttig som en stærk autonom og relationel heuristik, men ikke som en fuldstændig eller endeligt afgjort forklaring på vagusnerven.

Reference

Porges, S. W. (2011). The Polyvagal Theory: Neurophysiological foundations of emotions, attachment, communication, and self-regulation. W. W. Norton.

38. Rauch, S. L., et al. (2006)

Studiet

Rauch og kolleger gennemgik hjerneafbildningsforskning om posttraumatisk stresslidelse og spurgte, om tilstanden følger et genkendeligt frygtkredsløb, ikke blot en løs liste af symptomer. De foreslog, at amygdala, et hjerneområde der hjælper med at registrere trusler, ofte reagerer for kraftigt, mens frontale kortikale områder, som hjælper med at dæmpe frygt og støtte en genoprettelse af ro, altså indlæring af at et signal ikke længere er farligt, har tendens til at være forstyrrede.

De foreslog også svagere hippocampal funktion, altså ringere bearbejdning af sammenhæng og dårligere adgang til eksplicit hukommelse, hvilket kan gøre det sværere at genkende sikre situationer som ufarlige. Gennemgangen viste, at fund fra neuroafbildning i store træk var ved at samle sig om denne model, selv om paradigmer for frygtbetingning og genoprettelse af ro endnu ikke var blevet brugt direkte nok i PTSD-afbildning på det tidspunkt.

Dette er vigtigt, fordi det tyder på, at traumebundet lidelse ikke kun handler om angste tanker eller dårlig ræsonnering. Den kan opstå fra hjernekredsløb, der er involveret i trusselsregistrering og frygtrespons, og som kan aktiveres automatisk, før personen når at tænke klart eller bevidst vurdere, om der faktisk er fare til stede.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie et vigtigt segment af Malignant Complex Bottom-Up Pathway. Det støtter mest tydeligt hjerne- og trusselsbearbejdning. Det er i overensstemmelse med ISA’s idé om, at kognition kan ligge nedstrøms, hvilket betyder, at krop og overlevelsessystemer kan skifte først, før kognition følger efter.

Et Malignant Complex er et traumeformet psykogenisk kompleks, altså et skjult mønster af smerte, frygt og forsvar, som kan blive organiseret omkring gentagne trusselsignaler og defensiv indlæring. Dette beviser ikke direkte ISA-begrebet Malignant Complex, men det er i tråd med ISA’s bredere bottom-up-påstand om, at dybe overlevelsesmønstre kan blive strukturelt indlejrede.

ISA’s egen ramme beskriver følelsesmæssig signalering som noget, der går forud for kognitiv fortolkning, og behandler Malignant Complexes og Protective Ego Constructs (PEC) som et traume-lignende biopsykosocialt styringslag. ISA’s Protective Ego Construct (PEC) er en delpersonlighed, en beskyttende selvtilstand, der dannes omkring Malignant Complex og forsøger at bevare psykogenisk homeostase, altså en velkendt indre balance, også når den balance er usund. Rauchs model er centreret om overdreven trusselsrespons og svag følelsesmæssig regulering på grund af reduceret top-down-kontrol, hvilket tyder på, at egoet ofte reagerer uden fuldt ud at kende det dybere mønster, der driver det.

I ISA-sprog er et Dissociation Field et afspaltet mentalt område eller en beskyttende barriere, som hjælper med at holde overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Dette studie tester ikke dissociation direkte, men det kan indirekte passe med den idé, fordi gennemgangen beskriver en tilstand, hvor trusselskredsløb forbliver aktive, mens refleksiv kontrol og indlæring af tryg kontekst er svækket gennem en beskyttende opdeling mellem dybere affektivt materiale og almindelig selvbevidsthed.

Dette studie kan også støtte ISA’s Psychogenic Transduction, altså at uforløst følelsesmæssigt materiale kan omdannes til kropslige symptomer gennem stress-, autonomiske, endokrine, immunologiske og hjerne-kropslige baner, men her kun indirekte. Rauch støtter hovedsageligt den neurale del af den kæde. Studiet støtter hjerne- og trusselsbearbejdning. Det støtter delvist autonom regulering, fordi stærkere amygdala-signalering og svagere frontal regulering sandsynligvis påvirker arousal, men autonome mål blev ikke undersøgt direkte i denne gennemgang. Det støtter delvist interoception, altså sansningen af kroppen indefra, fordi frygtkredsløb former, hvordan fare og kropslig betydningsladning opleves, men interoception blev ikke målt direkte, selv om det er i overensstemmelse med senere forskning, der knytter trusselskredsløb til disse områder. Så i ISA-termer passer denne kilde stærkt til hjerne-trusselssegmentet af bottom-up-pathwayen, men ikke til hele den psyko-neuro-immune-endokrine-autonome kæde.

Reference

Rauch, S. L., et al. (2006). Neural circuitry in post-traumatic stress disorder. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 18(3), 233–239.

39. Ruge, Ehlers, Kastrinogiannis, Klingelhöfer-Jens, Koppold, Abend, og Lonsdorf (2024)

Studiet

Ruge og kolleger gennemgik 81 studier om belastende barndomsoplevelser, eller ACEs, og spurgte, om tidlig modgang hænger sammen med ændringer i associativ læring, altså den grundlæggende måde hjernen lærer, hvilke signaler der forudsiger fare eller belønning. De fandt et samlet mønster i litteraturen, hvor personer med en ACE-historik ofte viste:

• Svækket trusselslæring, altså svagere læring fra faresignaler
• Dårligere trussel-sikkerheds-diskrimination, altså større vanskelighed ved at skelne mellem faresignaler og sikre signaler.
• Svækket belønningslæring, altså lavere præcision og en langsommere læringsrate, eller langsommere opdatering ud fra belønningsfeedback.

Forfatterne argumenterer for, at disse ændrede læringsprocesser kan være én vej, hvorigennem tidlig modgang over tid bliver biologisk indlejret. Dette er vigtigt, fordi det placerer en del af den senere lidelse i ubevidste grundlæggende emotionelle læringssystemer (implicit hukommelse), og ikke primært i kognitiv erkendelse.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie stærkt en tidlig del af Malignant Complex Bottom-Up Pathway. Det beviser ikke direkte ISA’s egne begreber. Men det er foreneligt med ISA’s påstand om, at dysregulering kan begynde under den eksplicitte ego-bevidsthed, i hurtige emotionelle læringssystemer, som former, hvordan en person opfatter fare, sikkerhed og belønning, før vedkommende tydeligt kan forklare, hvad der sker.

I ISA-sprog er et Malignant Complex et traumeformet psykogenisk kompleks, altså et skjult mønster af smerte, frygt og forsvar, som kan blive udgangspunktet for senere dysregulering. Denne artikel passer godt til den oprindelsesside, fordi den viser, at tidlig modgang kan ændre selve de grundlæggende processer for trussels- og belønningslæring.

Set fra et ISA-perspektiv passer studiet også til idéen om et Protective Ego Construct, eller PEC, som er en delpersonlighed bygget op omkring dette dybere sårmønster og organiseret til at bevare psykogenisk homeostase, altså en velkendt indre balance, selv når den balance er usund. Hvis den tidlige læring bliver svækket, kan egoet senere opbygge forsvarsvaner omkring dette ændrede mønster uden at kende dets kilde.

Et Dissociation Field, altså en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, som holder overvældende materiale uden for bevidstheden, måles ikke direkte her. Men set fra et ISA-perspektiv er resultaterne forenelige med muligheden for, at noget af det oprindelige emotionelle materiale forbliver uden for klar selvbevidsthed, samtidig med at adfærden stadig formes af det.

Dette studie støtter direkte hjerne- og trusselsbearbejdning, og det støtter delvist driftstilstande knyttet til motivation og arousal, fordi både belønningslæring og læring fra trussels-signaler er ændret. Det støtter også delvist senere problemer med motivation, nedlukning eller reduceret undersøgende energi, men den del er fortolkende. Psychogenic Transduction, altså omdannelsen af uforløst emotionelt materiale til kropslige symptomer gennem stress-, autonom-, endokrin-, immun- og hjerne-krop-banerne, vises ikke direkte her. Det studiet muligvis støtter, er et tidligere led med ændret trussels- og belønningslæring, som kan blive en tidlig mekanisme, der senere føder ind i disse bredere kropslige baner i andre modeller, herunder ISA’s bredere bottom-up-forståelse. I den forstand ser kognition her ud til at komme senere i forløbet.

Reference

Ruge, J., Ehlers, M. R., Kastrinogiannis, A., Klingelhöfer-Jens, M., Koppold, A., Abend, R., & Lonsdorf, T. B. (2024). How adverse childhood experiences get under the skin: A systematic review, integration and methodological discussion on threat and reward learning mechanisms. eLife, 13, e92700. https://doi.org/10.7554/eLife.92700

40. Sacu, et al. (2024)

Studiet

Sacu og kolleger undersøgte, om modgang tidligt i livet er forbundet med langvarige ændringer i, hvordan den voksne hjerne lærer, hvad der er værd at forfølge. De brugte data fra en longitudinel fødselskohorte med 156 voksne, og som 33-årige gennemførte deltagerne en fMRI-opgave samt beregningsmæssige mål for belønningslæring, herunder forventet værdi, som betyder hjernens løbende vurdering af, hvor værdifuld en mulighed sandsynligvis er.

Hovedfundet var, at den modgangsfaktor, som især var præget af lavere moderlig stimulation, hvilket betyder, at moderen blev vurderet til at gøre færre vokale, ansigtsmæssige eller bevægelsesbaserede forsøg på at fange spædbarnets opmærksomhed under tidlig samspil, var forbundet med lavere signalering af forventet værdi i højre putamen, højre nucleus accumbens og anterior cingulate cortex. Signalering af forventet værdi betyder hjernens vurdering af, hvor værdifuldt eller belønnende et valg, et signal eller en handling sandsynligvis er, baseret på tidligere læring. Sagt enkelt viste disse hjerneområder et svagere signal for: “det her er sandsynligvis værd at forfølge.” Artiklen behandler disse som belønningsrelaterede hjerneområder. Signalering af forventet værdi i højre nucleus accumbens forbandt også statistisk denne modgangsfaktor med psykopatologi og forudsagde højere grad af tilbagetrukne symptomer under COVID-19-perioden.

Sagt enkelt peger studiet på, at noget tidlig modgang kan fordreje, hvordan hjernen vurderer, hvad der er værdifuldt eller værd at forfølge, så senere kognition kan blive formet af dette tidlige skift i stedet for at begynde fra et neutralt udgangspunkt. Det er vigtigt, fordi svagere værdilæring kan påvirke motivation, beslutningstagning og sårbarhed over for senere lidelse. Artiklen viser ikke, at al modgang virker på denne måde, og den beviser ikke en fuld kæde fra barndomsoplevelser til senere sygdom, men den viser én plausibel vej gennem belønningslæring.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie én tidlig del af “Malignant Complex Bottom-Up Pathway.” Det er i overensstemmelse med ISA’s idé om, at et Malignant Complex kan begynde som et skjult, traumeformet psykogenisk kompleks, altså et begravet mønster af smerte, frygt og forsvar, som begynder at forme adfærd, før personen har en klar kognitiv fortælling om det.

Personen kan ganske enkelt opleve mindre tiltrækning mod sund belønning, mindre motivation eller mere tilbagetrækning, mens det dybere organiserende mønster forbliver uden for klar bevidsthed.

Reference

Sacu, S., et al. (2024). Early-life adversities are associated with lower expected value signaling in the adult brain. Biological Psychiatry, 96(12), 948–958. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.04.005

41. Santamaría-García, Migeot, Medel, Hazelton, Teckentrup, Romero-Ortuno, Piguet, Lawor, Northoff, og Ibáñez (2025)

Studiet

Santamaría-García og kolleger gennemgik forskning om allostase og interoception. Allostase betyder, at kroppen ikke kun reagerer, efter noget er sket. Den forsøger også at forudsige, hvad der bliver brug for som det næste, for eksempel mere energi, hurtigere hjerterytme, ændringer i stresshormoner eller skift i opmærksomhed. Interoception betyder hjernens løbende registrering af signaler fra kroppens indre, såsom hjerteslag, vejrtrækning, smerte, sult, spænding i maven og indre ubehag. Oversigten undersøger, hvordan disse to systemer arbejder sammen for at hjælpe en person med at forudse krav, overvåge kroppens tilstand og tilpasse sig, før belastningen bliver for stor.

De så på tværs af psykiatriske og neurologiske tilstande og argumenterede for, at disse systemer hjælper hjernen og kroppen med at forudsige kommende behov, overvåge indre belastning og koordinere tilpasning på tværs af mange kropssystemer på én gang. Oversigten antyder, at dysregulering kan opstå, når dette forudsigende system fejlvurderer kroppens reelle behov. I enkel form betyder det, at kroppen kan forberede sig for kraftigt, for svagt eller på det forkerte tidspunkt. Over tid kan denne gentagne uoverensstemmelse skabe en ophobet belastning på tværs af stress-, immun-, autonom-, metaboliske og hjerne-kropsregulerende systemer.

Oversigten peger også på sammenkoblede baner, som involverer hjernen, hjertet, vejrtrækningen, tarm-mikrobiota-systemet, inflammation, immunaktivitet, stresshormoner og epigenetiske processer. Det er vigtigt, fordi det antyder, at nogle lidelser kan indebære en reguleringsbelastning i hele systemet snarere end ét isoleret symptom eller ét isoleret organproblem. Forfatterne siger også, at feltet stadig er tidligt, og at meget af evidensen stadig er korrelationel snarere end stærkt kausal.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv kan dette studie støtte den bredere bottom-up påstand om, at krops- og overlevelsessystemer kan forskyde sig før kognition. Oversigten beskriver et netværk, der forbinder limbiske og interoceptive hjerneområder med hjerte-, vejrtræknings-, tarm-, inflammatoriske, immune og stresshormonsystemer, og den fremstiller disse som anticipatoriske reguleringssystemer snarere end blot eftervirkninger af tænkning. Det stemmer overens med ISA’s idé om, at kognition her kan være nedstrøms, hvilket betyder, at skiftet i kroppens tilstand sker først, og at personens senere tanker måske kun er en fortolkning af dette skift. Dette er indirekte støtte til ISA, ikke et direkte bevis for ISA’s egne termer.

Set fra et ISA-perspektiv er studiet også foreneligt med ISA’s påstand om, at en person kan vise overload i hele kroppen, mens egoet hovedsageligt forsøger at håndtere symptomerne på overfladen.

Set fra et ISA-perspektiv passer artiklen også med Psychogenic Transduction, hvilket betyder, at uforløst følelsesmæssigt materiale kan blive omdannet til kropslige symptomer gennem stress-, autonome, endokrine, immune og hjerne-kropslige baner. Studiets vægt på helkropskaskader, inflammatoriske og immune processer, stresshormonsystemer og hjerne-kropslig forudsigelse gør denne forbindelse plausibel inden for ISA. Men igen er dette en fortolkende bro, ikke noget oversigten beviser i ISA’s eget sprog.

I ISA’s bredere bottom-up pathway støtter dette studie delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi det omfatter amygdala, insula, cingulate regioner og anticipatoriske reaktioner på krav og trusler. Det støtter immunsignalering, endokrin eller stresshormonregulering, autonom regulering og interoception, fordi disse er eksplicitte dele af oversigtens model.

Samlet set bør denne artikel bedst forstås som en stærk parallel på systemniveau.

Reference

Santamaría-García, H., Migeot, J., Medel, V., Hazelton, J. L., Teckentrup, V., Romero-Ortuno, R., Piguet, O., Lawor, B., Northoff, G., & Ibáñez, A. (2025). Allostatic interoceptive overload across psychiatric and neurological conditions. Biological Psychiatry, 97(1), 28–40. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.06.024

42. Shin og Liberzon (2010)

Studiet

Shin og Liberzon gennemgik frygtstudier i dyr, emotionsstudier i raske mennesker og hjerneskanningsstudier af angstlidelser for at identificere de vigtigste hjernekredsløb, der er involveret i trussel og frygt. De fandt, at amygdala, et hjerneområde der hjælper med at opdage fare, ofte blev mere aktiv, når mennesker blev udsat for signaler, der var knyttet til deres lidelse. Ved posttraumatisk stresslidelse kan sådanne signaler være påmindelser om den tidligere skræmmende hændelse. Ved socialfobi og specifik fobi kan de være situationer eller genstande, som personen er stærkt bange for. Kort sagt reagerede hjernens alarmsystem ofte stærkere på signaler, der passede til personens frygtmønster.

De bemærkede også, at insulær cortex, et område der er knyttet til kropsligt alarmberedskab og indre følelsestilstande, ser ud til at være overaktiv i mange angstlidelser, mens posttraumatisk stresslidelse viser lavere aktivitet i den rostrale anteriore cingulate cortex og den nærliggende ventromediale præfrontale cortex, frontale områder der hjælper med at regulere frygt og opdatere oplevelsen af sikkerhed.

Kort sagt tyder gennemgangen på, at frygtlidelser indebærer en gentagen skævhed mod trussel sammen med svagere regulering af denne trusselsreaktion. Det er vigtigt, fordi det placerer en del af angst- og stresslidelser i stabile hjerne-krops-kredsløb og ikke kun i forbigående tanker eller manglende viljestyrke.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie stærkt den del af Malignant Complex Bottom-Up Pathway, der handler om hjerne- og trusselsbearbejdning. Et Malignant Complex er i ISA et skjult psykogenisk mønster, formet af overvældende eller traume-lignende erfaringer, som organiserer smerte, frygt og forsvar til en gentagen overlevelsesstil. Denne gennemgang beviser ikke direkte dette ISA-begreb, men den er forenelig med ISA’s påstand om, at tilbagevendende frygtmønstre kan blive biologisk organiseret gennem en vedvarende skævhed i trusselskredsløbene. I den forstand kommer kognition senere her, fordi organismen først skifter ind i fareberedskab, før kognition følger efter.

Et Dissociation Field er i ISA en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, der holder overvældende materiale uden for fuld bevidsthed. Dette studie måler ikke dissociation direkte, så det beviser ikke et Dissociation Field, men det er foreneligt med tanken om, at en person kan være styret af trusselsbias uden klart at vide hvorfor.

Denne artikel bør bedst forstås som stærk systemisk støtte til den tidlige del af den bottom-up bane, ikke til hele banen.

Reference

Shin, L. M., & Liberzon, I. (2010). The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders. Neuropsychopharmacology, 35(1), 169–191.

43. Smith, Xu, og Pollak (2025)

Studiet

Smith, Xu og Pollak gennemgik forskning i, hvordan belastende oplevelser i barndommen kan påvirke værdibaseret beslutningstagning, det vil sige hvordan mennesker lærer, hvad der virker belønnende eller risikabelt, og derefter bruger den information til at vælge, hvad de skal gøre. Deres review tyder på, at det tydeligste mønster ikke er et bredt sammenbrud i selve læringen, men en forskydning i, hvordan tillært værdi senere bliver brugt. Personer med mere modgang ser ud til at lægge mere vægt på at undgå risiko og mindre vægt på belønning.

Reviewet viser ikke tydeligt, at modgang ødelægger den grundlæggende evne til at lære. En person kan stadig lære, hvad der fører til belønning, og hvad der fører til risiko. Men senere, når personen træffer valg, kan vedkommende hælde mere mod sikkerhed og trække sig mere væk fra belønning. Sagt enkelt kan systemet stadig lære, men det kan bruge denne læring på en mere forsigtig og mindre belønningssøgende måde. Det er vigtigt, fordi det peger på én mulig vej, hvorigennem tidlig modgang kan forme senere motivation, valg og adfærd under det kognitive niveau.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv kan dette studie støtte én vigtig del af bottom-up-modellen. Det er foreneligt med idéen om, at et Malignant Complex, det vil sige et trauma-formet psykogent kompleks, eller et skjult mønster af smerte, frygt og forsvar, kan farve handling, før personen fuldt ud kan forklare, hvad der sker.

I ISA-termer kan dette mønster ligne et Dissociation Field, det vil sige en afspaltet mental zone eller beskyttende barriere, som holder overvældende materiale uden for fuld bevidsthed, mens adfærden stadig forskydes. Sagt mere enkelt kan personen måske kun lægge mærke til: “Jeg vælger hele tiden sikkerhed frem for belønning,” uden at se det dybere frygtbaserede organiserende mønster nedenunder.

Det støtter delvist hjerne- og trusselsbearbejdning, fordi stærkere risiko-undgåelse og svagere belønningsværdi er forenelige med ændret trusselsvægtning og motivationsbearbejdning.

Reference

Smith, K. E., Xu, Y. L., & Pollak, S. D. (2025). How childhood adversity affects components of decision making. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 169, 106027. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2025.106027

44. Sullivan og Opendak (2021)

Studiet

Sullivan og Opendak gennemgik, hvordan frygt og angst udvikler sig i spædbarnsalderen, med stærkt fokus på dyreforskning, som bruges til at bygge bro til børns udvikling. De argumenterer for, at spædbarnets frygtsystem ikke blot er en mindre udgave af det voksne system. Tidligt i livet fungerer omsorgspersonen ofte som en “tryg base”, hvilket betyder, at spædbarnet søger mod omsorgspersonen for beskyttelse, og at omsorgspersonens tilstedeværelse kan dæmpe stresshormoner og mindske frygtindlæring.

Gennemgangen siger, at når relationen mellem omsorgsperson og barn bliver forstyrret, for eksempel gennem forsømmelse, hård omsorg eller mishandling, kan omsorgspersonen holde op med at fungere som en pålidelig kilde til tryghed og stressreduktion. Det kan svække barnets frygtdæmpende system, øge amygdalas reaktivitet over for trusler og øge risikoen for senere angstlignende mønstre. Det er vigtigt, fordi det placerer en del af den tidlige udvikling af frygt i tilknytningens kvalitet, stressregulering og hjernens udvikling, før reflekterende bevidsthed er modnet.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette studie den bredere ISA-påstand om, at kvaliteten af omsorg, frygtindlæring og trusselsregulering kan formes meget tidligt, under kognition.

Reference

Sullivan, R. M., & Opendak, M. (2021). Neurobiology of infant fear and anxiety: Impacts of delayed amygdala development and attachment figure quality. Biological Psychiatry, 89(7), 641–650. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.08.020

45. Theoharides, T. C., et al. (2004)

Studiet

Denne kilde forstås bedst som en del af en gruppe studier om corticotropin-releasing hormone, eller CRH, som er et vigtigt stresssignal, og mastceller, som er immunceller, der kan frigive inflammatoriske kemiske stoffer.

Gennemgangen fra 2004 argumenterer for, at mastceller kan være direkte mål for CRH og beslægtede stresspeptider, især ved stressforbundne inflammatoriske tilstande. Relateret eksperimentelt arbejde fra samme forskningslinje fandt, at CRH forårsagede mastcelledegranulering, hvilket betyder, at cellerne frigav lagret inflammatorisk indhold, og øgede vaskulær permeabilitet, hvilket betyder, at blodkarrene blev mere utætte. Denne effekt blev svækket ved at blokere CRH-receptor 1, hvilket støtter en direkte receptorvej.

Relateret arbejde med menneskelige mastceller fandt også funktionelle CRH-receptorer på mastceller og CRH-udløst sekretion af vaskulær endotelial vækstfaktor, eller VEGF, et signal som kan påvirke inflammation og blodkar. Dette er vigtigt, fordi det viser, at stresskemi kan virke direkte på immunceller og kropsvæv, ikke kun på tanker eller følelser.

ISA-relevans

Ud fra et ISA-perspektiv kan dette studie støtte ét vigtigt led i den bottom-up vej for idiopatisk psykisk og fysisk dysregulering, især idéen om, at stressrelaterede kropslige forandringer sker under kognitionens niveau.

Samlet set støtter studiet tydeligst immunsignalering, støtter delvist regulering af stresshormoner og visse driftstilstande som smerte, kløe, hævelse, rødmen og kropslig aktivering, og støtter delvist hjerne- og trusselsbearbejdning.

Reference

Theoharides, T. C., et al. (2004). Corticotropin releasing hormone and mast cell activation. Endocrinology, 145(4), 2036–2045.

46. Tracey (2009)

Studiet

Traceys review forklarer, at nervesystemet hjælper med at regulere immunforsvaret gennem et refleks-system. Nogle nerver registrerer tegn på skade eller infektion og sender den information til hjernestammen, og hjernen kan derefter sende signaler tilbage gennem vagusnerven for at hjælpe med at holde inflammationen fra at stige for meget.

En vigtig del af dette bremsesystem er alpha7 nikotin acetylcholinreceptoren, eller alpha7nAChR, som er en receptor på nogle cytokin-producerende immunceller såsom makrofager. Cytokiner er immunstoffer, som hjælper med at skrue inflammation op eller ned. Når denne receptor aktiveres af acetylcholin, som er et nervesignalstof, kan den reducere aktiviteten af NF-kB, som er en vigtig indre celleswitch, der tænder mange inflammatoriske gener.

Sagt helt enkelt hjælper denne bane med at fortælle immuncellen, at den skal sætte farten ned, så den frigiver færre proinflammatoriske cytokiner og skaber mindre inflammatorisk skade. Det er vigtigt, fordi det viser, at inflammation ikke kun er en lokal immunhændelse. Den formes også af signalering mellem hjerne og krop.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv kan dette studie hjælpe med at forklare en del af, hvorfor inflammatoriske autoimmune sygdomme kan blive alvorlige, når dette neurale bremsesystem er for svagt eller ikke aktiveres nok. Reviewet antyder, at vagus-forbundet signalering kan hjælpe med at holde inflammation tilbage, så mindre bremsning kan gøre, at den inflammatoriske aktivitet forbliver højere eller varer længere, end den burde.

Dette knytter sig også mere bredt til forskning i autoimmune sygdomme, fordi autoimmune sygdomme ofte involverer overdreven eller dårligt reguleret inflammation, og den kolinerge antiinflammatoriske bane er blevet undersøgt som en mulig regulator af denne proces. Reviewet viser dog ikke, at svigt i alpha7nAChR i sig selv forårsager autoimmun sygdom. Det viser en hjerne-krop-mekanisme, som kan hjælpe med at begrænse inflammation, og som derfor kan være relevant for autoimmune og andre inflammatoriske tilstande og understøtter videre forskning set fra et ISA-perspektiv.

Reference

Tracey, K. J. (2009). Reflex control of immunity by the vagus nerve. Nature Reviews Immunology, 9(6), 418–428.

47. Yehuda, R., et al. (1996)

Studiet

Yehuda og kolleger undersøgte, hvordan cortisol frigives over et helt døgn hos kampveteraner med PTSD, personer med svær depression og raske sammenligningspersoner. Cortisol er et vigtigt stresshormon, og HPA-aksen er det kropssystem, som hjælper med at regulere det.

Forskerne tog blodprøver hver 30. minut i 24 timer, så de kunne måle ikke kun, hvor meget cortisol der var til stede, men også hvordan det steg og faldt i løbet af dagen. Cortisol er et af kroppens vigtigste stresshormoner, og dets normale mønster er knyttet til den cirkadiske rytme, altså kroppens daglige indre ur.

PTSD-gruppen havde lavere samlede cortisolniveauer, men deres cortisolfrigivelse fulgte en tydeligere og mere regelmæssig døgnrytme. Cirkadisk rytme betyder kroppens indbyggede 24-timers tidsstyringssystem. I dette studie viste PTSD-gruppens cortisolmønster et stærkere cirkadisk signal-til-støj-forhold, hvilket betyder, at døgnrytmen trådte tydeligere frem og var mindre blandet med uregelmæssig variation. Forfatterne tolkede dette som tegn på, at stresssystemet kan være blevet genindstillet af tidligere trussel til en mere stramt mønstret tilstand. Lavere cortisol betyder ikke automatisk et roligere system.

Pointen er her, at systemet stadig kan have været organiseret på en trusselspræget måde, selv i hvile, men at det gjorde det gennem et lavere og mere stramt tidsstyret cortisolmønster snarere end gennem generelt forhøjet cortisol.

I modsætning hertil viste depressionsgruppen et mindre rytmisk og mere kaotisk cortisolmønster, hvilket tyder på en mere forstyrret form for endokrin regulering snarere end en stramt trusselstilpasset regulering.

Dette er vigtigt, fordi det viser, at langvarig trussel kan ændre, hvordan kroppen regulerer timing og kontrol af stresshormoner, ikke blot holde dem generelt forhøjede. Sagt enkelt kan kroppen, mere end kognitionen, fortsætte med at køre efter et ældre faremønster formet af tidligere trussel, selv efter at den oprindelige fare er overstået.

ISA-relevans

Set fra et ISA-perspektiv støtter dette idéen om, at trauma-lignende lidelse kan involvere dysregulering af hele systemet, ikke kun belastende tanker eller følelser. Hvis cortisol-timing og endokrin rytme kan omformes af Malignant Complexes, kan varig forandring også være nødt til at nå ned til kropslig regulering, hvor rent kognitive tilgange ikke kan få adgang.

Reference

Yehuda, R., et al. (1996). Cortisol regulation in post-traumatic stress disorder. American Journal of Psychiatry, 153(1), 83–89.

48. Zagaria, Fiori, Vacca, Lombardo, Pariante, og Ballesio (2024)

Studiet

Zagaria og kolleger undersøgte, om inflammation hjælper med at forklare en del af sammenhængen mellem belastende barndomsoplevelser, eller Adverse Childhood Experiences (ACEs), og depression i voksenalderen. De brugte en meta-analytisk strukturel ligningsmodel, hvilket betyder, at de samlede mange studier og testede en samlet model for mulige årsagsveje.

Gennemgangen omfattede 22 studier. Den så på flere blodmarkører, der er knyttet til inflammation, som er en del af kroppens immunrespons. Disse markører omfattede C-reaktivt protein, eller CRP, interleukin-6, eller IL-6, og tumornekrosefaktor alfa, eller TNF-α. Det er stoffer i kroppen, som ofte stiger, når immunsystemet er mere aktivt. Forskerne så også på samlede inflammationsscorer, hvilket betyder, at de samlede flere inflammationsmarkører til ét bredere mål.

I den første række analyser, kaldet ujusterede modeller, viste CRP, IL-6 og de samlede inflammationsscorer små, men statistisk signifikante mediationseffekter. En mediationseffekt betyder, at inflammation så ud til at hjælpe med at forklare en del af, hvordan tidlig modgang var forbundet med senere depression. Sagt enkelt pegede resultaterne på, at tidlig modgang delvist kan bidrage til senere depression ved at øge inflammation.

Billedet ændrede sig, efter forskerne justerede for body mass index, eller BMI. BMI er et groft mål baseret på højde og vægt, og det bruges ofte som en grundlæggende indikator for kropsstørrelse. Da BMI blev taget med i beregningen, var de tidligere mediationseffekter ikke længere signifikante. Det tyder på, at en del af forbindelsen til inflammation kan overlappe med kropsvægt eller metabolisme, som handler om, hvordan kroppen bruger og lagrer energi.

Der var dog stadig én længere sammenhængskæde, som bestod. Dataene støttede fortsat en seriel vej fra belastende barndomsoplevelser, eller ACEs, til højere BMI, dernæst til højere IL-6, og derefter til depression. En seriel vej betyder en trinvis kæde, hvor én faktor kan føre videre til den næste. Det er vigtigt, fordi det tyder på, at inflammation stadig kan være en del af vejen fra tidlig modgang til depression i voksenalderen, men sandsynligvis ikke er hele forklaringen. Kropslig metabolisme kan også være en vigtig del af denne kæde.

ISA-relevans

Dette studie er meget vigtigt for ISA, fordi det hjælper med at vise, at forbindelsen mellem tidlig modgang og depression i voksenalderen ikke kun er psykologisk. En del af denne forbindelse kan bevæge sig gennem kroppen, især gennem immunaktivitet og inflammation. Det støtter ISA’s grundlæggende bottom-up position, at en trauma-lignende belastning kan bevæge sig gennem psykoneuroimmune baner, før den senere viser sig som følelsesmæssig lidelse. Lige så vigtigt er det, at studiet ikke reducerer forklaringen til inflammation alene, hvilket også passer med ISA’s bredere biopsykosociale syn på, at flere kropslige systemer kan være med til at videreføre virkningerne af tidlig modgang.

Reference

Zagaria, A., Fiori, V., Vacca, M., Lombardo, C., Pariante, C. M., & Ballesio, A. (2024). Inflammation as a mediator between adverse childhood experiences and adult depression: A meta-analytic structural equation model. Journal of Affective Disorders, 357, 85–96. https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.04.072

49. Zhou og Ryan (2023)

Studiet

Zhou og Ryan gennemgik, om tidlig modgang kan blive biologisk indlejret, hvilket betyder indbygget i langsigtede kropslige processer, der kan påvirke helbredet mange år senere.

De forklarer epigenetik som kemiske ændringer, der kan ændre, hvordan gener fungerer, uden at ændre selve DNA-koden, og de fokuserer især på DNA-methylering, som er en kemisk markør, der sættes på DNA og kan ændre genaktivitet.

Artiklen kombinerer en oversigt over dyre- og menneskeforskning med et scoping review af studier på mennesker og bruger begreberne intergenerationel, som betyder fra én generation direkte til den næste, og transgenerationel, som betyder på tværs af senere generationer uden direkte eksponering.

I scoping reviewet af menneskestudier identificerede de 22 publikationer fra 19 uafhængige studier, og de konkluderede, at evidensen er foreløbig:

• En forælders stress kan være forbundet med små biologiske ændringer i, hvordan et barns gener reguleres.

Studierne er begrænset af observationsdesign, retrospektiv rapportering, snævre stikprøver med høj belastning og vanskeligheden ved at adskille epigenetiske effekter fra delte gener, miljø og adfærd. Dette betyder ikke, at stress omskriver barnets DNA, og det betyder heller ikke, at udfaldet er fastlagt eller garanteret. Det betyder, at forskere undersøger, om forældres stress hænger sammen med ændringer i, hvordan gener skrues op eller ned hos afkommet.

Dette er vigtigt, fordi det støtter en reel kropsbaseret vej, hvorigennem tidlig modgang kan forme senere helbred, samtidig med at det advarer mod at overdrive, hvad der faktisk er bevist om overførsel på tværs af generationer.

ISA-relevans

Dette studie er relevant for ISA, fordi det tyder på, at tidlig modgang over tid kan blive biologisk indlejret i kropslig regulering. Det passer med ISA’s bottom-up syn på, at lidelse kan begynde i stress-, krops- og overlevelsessystemer, før den er fuldt organiseret i kognition. Af den grund fokuserer ISA-modaliteter på at arbejde med følelser, kropssignaler, symbolsk materiale, relationelle mønstre og hukommelse, ikke kun med kognition. Studiet beviser ikke, at ISA er mere effektiv end CBT, men det støtter ISA’s argument om, at kognitions-først tilgange overser en del af problemet, når dysregulering er blevet indlejret under kognitiv bevidsthed.

Reference

Zhou, A., & Ryan, J. (2023). Biological embedding of early-life adversity and a scoping review of the evidence for intergenerational epigenetic transmission of stress and trauma in humans. Genes, 14(8), 1639. https://doi.org/10.3390/genes14081639

50. Zierau, O., et al. (2012)

The Study

Zierau og kolleger gennemgik forskning i, hvordan de kvindelige kønshormoner estradiol og progesteron påvirker mastceller. Mastceller er immunceller, som findes i mange væv. De hjælper kroppen med at reagere på trusler, men de kan også drive inflammation ved at frigive stoffer som histamin, der kan bidrage til hævelse, irritation, rødme, smerte og allergilignende reaktioner.

Gennemgangen forklarer, at mastceller har hormonreceptorer, som er en slags bindingssteder, der gør det muligt for hormoner at binde sig til cellen og påvirke, hvad den gør. Det er vigtigt, fordi det betyder, at kønshormoner ikke kun påvirker reproduktion. De kan også virke direkte på dele af immunsystemet.

Artiklen beskriver også evidens for, at estradiol kan udløse degranulering. Degranulering betyder, at mastcellen hurtigt frigiver nogle af de inflammatoriske stoffer, den har lagret indeni. Sagt enkelt kan hormonsignalet hjælpe med at sætte immuncellen i gang. Gennemgangen bemærker, at denne effekt ofte involverer østrogenreceptor alfa, som er én bestemt receptor, hvorigennem østrogen kan virke.

Gennemgangen siger videre, at ændringer i hormonniveauer kan påvirke, hvor mange mastceller der er til stede, hvor de bevæger sig hen, hvordan de modnes, og hvor let de bliver aktiveret, især i reproduktive væv. I klart sprog betyder det, at skiftende hormonniveauer både kan ændre antallet af disse immunceller og hvor reaktive de er.

Dette er vigtigt, fordi det viser, at inflammation ikke kun handler om, hvor meget af et hormon der er i kroppen på et givent tidspunkt. Det kan også afhænge af timing, altså hvornår hormonsignaler og immunsignaler mødes og påvirker hinanden. Det hjælper med at forklare, hvorfor nogle inflammatoriske symptomer kan blive værre, bedre eller mere svingende på tværs af forskellige hormonelle tilstande.

ISA relevance

Denne kilde støtter ISA, fordi den viser en plausibel kropslig rute for Psychogenic Transduction, altså den proces, hvor uforløst følelsesmæssigt materiale kan blive omsat til kropslig dysregulering. Zierau gennemgår evidens for, at østrogen direkte kan påvirke mastceller og inflammatorisk aktivitet. Set fra et ISA-perspektiv er det vigtigt, fordi det viser, hvordan fysiologi kan formes gennem endokrin-immun interaktion langt under kognitionen. Studiet beviser ikke direkte ISA’s Malignant Complex, men det er foreneligt med tanken om, at et dybt trauma-lignende følelsesmæssigt mønster kan ændre kropsfunktion gennem stressforbundne hormonelle og immunologiske veje.

Dette er vigtigt, fordi det flytter rammen væk fra symptomreduktion alene. Hvis dysregulering delvist bæres gennem timingproblemer på tværs af endokrine og immunologiske systemer, så er problemet ikke altid kun en organisk sygdomsfaktor. Set fra et ISA-perspektiv kan det også afspejle et dybere følelsesmæssigt forstyrret mønster, som kommer til udtryk gennem kroppen. Det er en af grundene til, at kognitionsførste modeller kan hjælpe med at håndtere symptomer, men stadig ikke nå ned til de dybere strukturer, som fortsat driver fysiologien.

Reference

Zierau, O., et al. (2012). Estrogen and mast cell regulation. Immunobiology, 217(7), 827–833.

ISA’s Maligne Kompleksers Bottom-Up-Pathway for Idiopatisk Psykisk og Fysisk Dysregulering

Kobling af komplekse traumelignende erfaringer til multidirektionelle psyko-neuro-immune-endokrine-autonome drive-state-interaktioner

Aktuel forskning understøtter ISA’s bredere påstand

Bottom-up pathway

Støtte fra litteraturen

Epigenetisk og biologisk indlejring

Immunsystemets og inflammationens signalering

Den autonome-immunologiske bro

Rytme, vagal tonus og bedring

Hormoner og stressens timing

ISA’s Path B-hypotese: Åndedrættet og kroppens alarmsystem

Trussel, belønning og tidlig læring

Præverbal trussel og tilknytningsbaseret mønsterdannelse

Trusselskredsløb uden bevidst opmærksomhed

Interoception, allostase og drive-state-pres

Hvorfor dette gør ISA-rammen overbevisende

Prolonged childhood adversity

Reference List

​

APPENDIKS A

Kildernes relevans for ISA’s Maligne Kompleksers Bottom-Up-Pathway for Idiopatisk Psykisk og Fysisk Dysregulering

1. Afrin, L. B., et al. (2017)

Studiet

Reference Afrin, L. B., et al. (2017). Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation disorders. Journal of Hematology & Oncology, 10(1), 32.

2. Arck, P. C., et al. (2006)

Studiet

ISA-relevans

Reference

3. Bonaz, Sinniger, og Pellissier (2017)

Studiet

ISA-relevans

Reference

4. Bonaz, Sinniger, og Pellissier (2018)

Studiet

ISA-relevans

Reference

5. Bremner, J. D., et al. (1995)

Studiet

ISA-relevans

Reference

6. Clancy, J. A., et al. (2014)

Studiet

ISA-relevans

Reference

7. Dantzer, O’Connor, Freund, Johnson, og Kelley (2008)

Studiet

ISA-relevans

Reference

8. Diano, Celeghin, Bagnis, og Tamietto (2017)

Studiet

ISA-relevans

Reference

9. Eisenberger, Berkman, Inagaki, Rameson, Mashal, og Irwin (2010)

Studiet

ISA-relevans

Reference

10. Etkin, Egner, og Kalisch (2011)

Studiet

ISA-relevans

Reference

11. Felger og Lotrich (2013)

Studiet

ISA-relevans

Reference

12. Foster, Rinaman, og Cryan (2017)

Studiet

ISA-relevans

Reference

13. Gorman, J. M., et al. (1984)

Studiet

ISA-relevans

Reference

14. Harb, Liuzzi, Huggins, Webb, Fitzgerald, Krukowski, deRoon-Cassini, og Larson (2024)

Studiet

ISA-relevans

Reference

15. Harper, R. M., et al. (2005)

Studiet

ISA-relevans

Reference

Reference
Afrin, L. B., et al. (2017). Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation disorders. Journal of Hematology & Oncology, 10(1), 32.